Gedeeltelijk niet-overeenkomende HLA (haplo-identieke) allogene beenmergtransplantatie

Allogene stamceltransplantatie is een potentieel curatieve behandeling voor patiënten met hematologische maligniteiten zoals leukemie, lymfoom en myeloom die een hoog risico lopen op terugval. Naast het potentieel om hoge doses chemotherapie of bestraling toe te dienen, biedt deze procedure het voordeel van een immunologisch wapen tegen ziekte in de vorm van het graft-versus-tumoreffect.

De belangrijkste variabelen die de uitkomst van allogene transplantatie beïnvloeden, zijn: selectie van patiënten (leeftijd en comorbiditeit); ziektestatus op het moment van transplantatie (remissie vs. actieve ziekte); type donor (HLA-matched vs. mismatch of gerelateerd vs. niet-gerelateerd); type conditioneringsregime; bron van stamcellen (beenmerg versus perifeer bloed). Recente ontwikkelingen op het gebied van stamceltransplantatie hebben de aan transplantatie gerelateerde morbiditeit en mortaliteit aanzienlijk verlaagd.

De beschikbaarheid van stamceltransplantatie als behandelingsmodaliteit is afhankelijk van de beschikbaarheid van een geschikte donor. Aangenomen wordt dat de beste resultaten optreden bij HLA-gematchte broers en zussen. De kans dat een broer of zus HLA-gematcht is, is ongeveer 25%. Ondanks de ontwikkeling van grote wereldwijde donorregisters is de kans op het vinden van een HLA-gematchte niet-verwante donor op zijn best 60-70% en daalt tot 10% bij sommige etnische minderheden. Bovendien is het proces van het identificeren, bevestigen en oogsten van een niet-verwante donor omslachtig en tijdrovend in een tijd waarin de patiënt onmiddellijk moet overgaan tot transplantatie (de tijd vanaf het begin van de zoektocht tot de identificatie van een niet-verwante donoridentificatie duurt gemiddeld 49 dagen). Daarom is de ontwikkeling van alternatieve bronnen van hematopoietische stamcellen voor veel onderzoekers van groot belang.

Alternatieve bronnen zijn onder meer navelstrengbloed en haplo-identieke HLA-donoren. Navelstrengbloed is een aantrekkelijke bron geweest die onmiddellijke beschikbaarheid en mogelijk een lager aantal graft-versus-hostziekte (GVHD) mogelijk maakt. Vertraging van de implantatie, vooral na myeloablatieve conditionering, blijft echter een aanzienlijk nadeel. Haplo-identieke transplantaties hebben enkele van dezelfde voordelen, waarbij vrijwel alle patiënten onmiddellijk toegang hebben tot een geschikte en bereidwillige donor in de vorm van een gedeeltelijk HLA-gematcht familielid. Bovendien maakt het aantal potentiële donoren donorselectie mogelijk op basis van factoren zoals leeftijd, geslacht, KIR-alloreactiviteit. Eindelijk is de donor direct beschikbaar voor toekomstige cellulaire therapieën zoals donorlymfocyteninfusie.

Vroege pogingen tot haplo-identieke transplantatie werden gehinderd door hoge percentages van transplantaatfalen en ernstige graft-versus-host-ziekte. Recente ontwikkelingen in de profylaxe van graft-versus-hostziekte met post-transplantatie hoge dosis cyclofosfamide (Cy) hebben deze barrières grotendeels overwonnen. Gepubliceerde onderzoeken hebben aangetoond dat HLA-haplo-identieke beenmergtransplantatie (BMT) na niet-myeloablatieve conditionering en het gebruik van 2 doses Cy na transplantatie gevolgd door tacrolimus en mycofenolaatmofetil (MMF) een goed verdragen procedure is. De belangrijkste oorzaak van het falen van de behandeling in deze risicopopulatie was echter een vroege terugval. Aangezien de conditioneringsintensiteit duidelijk is gekoppeld aan de mate van terugval bij meerdere ziekten, wordt aangenomen dat het gebruik van conditionering met een hoger antitumorpotentieel zal leiden tot een lager terugvalpercentage.

Gezien de vooruitgang in GVHD-profylaxe met post-transplantatie Cy, is conditionering met verminderde intensiteit met Fludarabine, Busulfan en totale lichaamsbestraling in combinatie met hoge dosis post-transplantatie Cy het platform voor deze studie. De toxiciteit van dit conditioneringsregime met verminderde intensiteit zal naar verwachting niet substantieel verschillen van eerdere gegevens waarin Cy na transplantatie is opgenomen. Dit regime kan echter een hoger antitumorpotentieel hebben, wat resulteert in een verlaagd terugvalpercentage.