Delvis HLA mismatchet (haploidentisk) allogen benmargstransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon er en potensielt kurativ behandling for pasienter med hematologiske maligniteter som leukemi, lymfom og myelom som har høy risiko for tilbakefall. I tillegg til potensialet for å levere høye doser kjemoterapi eller stråling, gir denne prosedyren fordelen av et immunologisk våpen mot sykdom i form av graft versus tumor effekt.

De viktigste variablene som påvirker utfallet av allogen transplantasjon inkluderer: pasientvalg (alder og komorbiditeter); sykdomsstatus på tidspunktet for transplantasjon (remisjon vs. aktiv sykdom); type donor (HLA-matchet vs. feilaktig eller relatert vs. urelatert); type kondisjoneringsregime; kilde til stamceller (benmarg vs. perifert blod). Nylige fremskritt innen stamcelletransplantasjon har redusert transplantasjonsrelatert sykelighet og dødelighet betydelig.

Tilgjengeligheten av stamcelletransplantasjon som behandlingsmodalitet er avhengig av tilgjengeligheten av en passende donor. De beste resultatene antas å forekomme hos HLA-matchede søskendonorer. Sjansen for at et søsken blir HLA-matchet er omtrent 25 %. Til tross for utviklingen av store verdensomspennende donorregistre er sannsynligheten for å finne en HLA-matchet urelatert donor 60–70 % i beste fall og faller til 10 % i enkelte etniske minoriteter. I tillegg er prosessen med å identifisere, bekrefte og høste en ubeslektet donor tungvint og tidkrevende på et tidspunkt da pasienten umiddelbart må gå videre til transplantasjon (tiden fra start av søk til identifisering av en ubeslektet giveridentifikasjon tar en median på 49 dager). Derfor er utviklingen av alternative kilder til hematopoietiske stamceller et område av enorm interesse for mange etterforskere.

Alternative kilder inkluderer navlestrengsblod og HLA haploidentiske givere. Navlestrengsblod har vært en attraktiv kilde som tillater umiddelbar tilgjengelighet og muligens en lavere grad av graft versus host disease (GVHD). Imidlertid er forsinkelse i engraftment, spesielt etter myeloablativ kondisjonering, fortsatt en betydelig ulempe. Haploidentiske transplantasjoner har noen av de samme fordelene med praktisk talt alle pasienter som har umiddelbar tilgang til en passende og villig donor i form av et delvis HLA-matchet familiemedlem. Videre tillater antallet potensielle givere donorvalg basert på faktorer som alder, kjønn, KIR-alloreaktivitet. Endelig er giveren lett tilgjengelig for fremtidige cellulære terapier som donorlymfocyttinfusjon.

Tidlige forsøk på haploidentisk transplantasjon ble hemmet av høye forekomster av graftsvikt og alvorlig graft versus host sykdom. Nylige fremskritt innen graft versus host sykdomsprofylakse med post-transplantasjon høydose cyklofosfamid (Cy) har overvunnet disse barrierene i stor grad. Publiserte studier har vist at HLA-haploidentisk benmargstransplantasjon (BMT) etter ikke-myeloablativ kondisjonering og bruk av 2 doser av post-transplantasjon Cy etterfulgt av takrolimus og mykofenolatmofetil (MMF) er en godt tolerert prosedyre. Den viktigste årsaken til behandlingssvikt i denne høyrisikopopulasjonen var imidlertid tidlig tilbakefall. Ettersom kondisjoneringsintensitet har vært tydelig knyttet til tilbakefallsrater ved flere sykdommer, er det postulert at bruk av kondisjonering med høyere antitumorpotensiale vil føre til lavere tilbakefallsfrekvens.

Gitt fremskritt innen GVHD-profylakse med post-transplantasjon Cy, redusert intensitetskondisjonering med Fludarabin, Busulfan og total kroppsbestråling kombinert med høydose post-transplantasjon Cy er plattformen for denne studien. Toksisitetene til dette kondisjoneringsregimet med redusert intensitet forventes ikke å avvike vesentlig fra tidligere data som inkluderer post-transplantasjon Cy. Imidlertid kan dette regimet ha høyere antitumorpotensial som resulterer i redusert tilbakefallsfrekvens.