Kombinationsstudie av BRAF/MEK/EGFR-hämmare vid kolorektal cancer (CRC)

Inklusionskriterier: Ämnen som är kvalificerade för registrering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier

• Förutsatt skriftligt informerat samtycke,
• Man eller kvinna >=18 år och kan svälja och behålla oralt administrerad studiebehandling och har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala (GI) abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage och/eller tarmar.
• Del 1 och Del 2: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller metastaserad BRAF V600E mutationspositiv CRC
• ENDAST del 4A och 4B: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av avancerad eller metastaserande CRC som antingen härbärgerar BRAF V600E-mutationen, som fastställts av relevant genetisk testning ELLER har utvecklat sekundär resistens mot anti-EGFR-terapi, definierad som patienter som har haft nytta (sjukdomskontroll baserad på utredarens bedömning i >6 månader ELLER partiellt svar [bekräftat eller obekräftat] baserat på RECIST 1.1) från tidigare anti-EGFR-innehållande terapi (enligt definitionen nedan) och sedan fortsatte behandlingen. Anti-EGFR-terapin måste ha varit den senaste behandlingen och patienten måste ha utvecklats baserat på utredarens bedömning inom 3 månader efter screening. Godtagbara tidigare anti-EGFR-innehållande terapier inkluderar: a. Monoterapi anti-EGFR, inklusive cetuximab eller panitumumab ELLER b. irinotekan/anti-EGFR combo efter att tidigare ha haft sjukdomsprogression (baserat på utredarens bedömning) på en irinotekan-innehållande regim
• Del 3: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av BRAFV600E mutationspositiv avancerad eller metastaserad kolorektal cancer (CRC som är berättigade att få fluoropyrimidin-innehållande kemoterapiregim som har upplevt dokumenterad radiografisk progression på en tidigare linje av fluoropyrimidin-innehållande antikemoterapi EGFR-behandling är utesluten), andra linjen för avancerad/metastaserande sjukdom, som har misslyckats eller varit intolerant mot minst en kur av fluoropyrimidin-innehållande kemoterapi inklusive irinotekan eller oxaliplatin i avancerad/metastaserad miljö. Inskrivning i del 3 kan endast ske efter bekräftelse av KRAS vildtypscancer.
• Arkivvävnad krävs; om arkivvävnad inte är tillgänglig eller visar sig inte innehålla tumörvävnad, krävs en ny biopsi.
• Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1.
• Män med en kvinnlig partner i fertil ålder måste antingen ha genomgått en vasektomi tidigare eller samtycka till att använda någon av preventivmetoderna som anges i protokollet.
• Kvinnliga försökspersoner är berättigade om: Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal kvinna definierad som 12 månaders spontan amenorré som ska verifieras med en follikelstimulerande hormon (FSH) nivå >40 Milli-internationella enheter per milliliter (MIU/mL) och östradiolnivå <40 pikogram per milliliter (pg/mL) ). Fertilitet och samtycker till att använda en av preventivmetoderna som anges i protokollet.
• Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel från 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet till 6 månader efter den sista dosen av panitumumab, till 4 månader efter den sista dosen av trametinib eller 4 veckor efter den sista dosen av dabrafenib , beroende på vilket som är längst. Kvinnor i fertil ålder måste dessutom ha haft ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Tillräcklig organsystemfunktion enligt definitionen i absolut neutrofilantal större än eller lika med 1,2X10^9/Liter (L), hemoglobin större än eller lika med 9 gram per deciliter (g/dL) eller 5,6 millimol per liter (mmol/L) , trombocyter större än eller lika med 75 × 10^9/L, protrombintid/internationellt normaliserat förhållande (PT/INR) och partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 1,5X övre normalgräns (ULN); serummagnesium större än eller lika med den nedre normalgränsen (LLN); albumin större än eller lika med 2,5 g/dL eller 25 gram per liter (g/L), totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5XULN och aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) mindre än eller lika med 2,5X ULN; kreatinin mindre än eller lika med 1,5 XULN eller beräknat kreatininclearance större än eller lika med 50 ml/min; vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) större än eller lika med LLN genom ekokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA).
• Ämnen som är inskrivna i Frankrike eller Italien: I Frankrike eller Italien kommer en individ att vara berättigad att inkluderas i denna studie endast om den antingen är ansluten till eller en förmånstagare i en socialförsäkringskategori.

Uteslutningskriterier: Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier får inte registreras i studien

• Tidigare malignitet, annan än kolorektal cancer.
• Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska störningar eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna.
• Aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Får för närvarande cancerterapi (kemoterapi, strålbehandling, immunterapi eller biologisk terapi).
• Tidigare exponering för en MEK-hämmare.
• Del 1, del 2 och BRAF-muterade patienter ENDAST i del 4: Tidigare exponering för en BRAF-hämmare.
• Del 1, del 2 och BRAF-muterade patienter i del 4 ENDAST: Känd förekomst av KRAS-mutation baserat på tidigare KRAS-testning. Obs: Prospektiv KRAS-testning krävs inte. Men om resultaten från tidigare KRAS-testning är kända måste de användas vid bedömning av behörighet. KRAS-testning kommer att utföras retrospektivt för alla patienter.
• Del 3: Tidigare exponering för EGFR-hämmare eller en anti-EGFR-antikropp
• Fick ett prövnings- eller godkänt läkemedel mot cancer inom 4 veckor, eller inom 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter den första dosen av studieläkemedlet. Det måste ha gått minst 14 dagar mellan den sista dosen av tidigare prövningsmedel och den första dosen av studieläkemedlet.
• Del 3: Fick mer än en tidigare anti-cancerbehandling i metastaserande miljö, exklusive tidigare adjuvanta regimer. Tidigare undersökningsbehandling mot cancer i metastaserande miljö är förbjuden.
• Nuvarande användning av ett förbjudet läkemedel eller krav på att dosera med någon av dessa mediciner under behandling med studieläkemedel.
• Känd Hepatit B eller Hepatit C infektion.
• Alla större operationer, strålbehandling eller immunterapi inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet. Begränsad strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Kemoterapiregimer med fördröjd toxicitet inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet. Kemoterapiregimer ges kontinuerligt eller veckovis med begränsad potential för fördröjd toxicitet inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
• Olöst toxicitet större än National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4 Grad 1 från tidigare anti-cancerterapi, med undantag för Grad 2 alopeci, Grad 2 neuropati eller laboratorievärden som är tillåtna enligt inklusionskriterier .
• Historik av retinal venocklusion (RVO).
• Förekomst av aktiv gastrointestinal sjukdom eller annat tillstånd som avsevärt kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel. Tidigare kolektomi är acceptabelt.
• Patienter med hjärnmetastaser är uteslutna, såvida inte: Alla kända lesioner måste behandlas tidigare med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi, och hjärnskador, om sådana finns, måste bekräftas stabila (d.v.s. ingen ökning av lesionsstorlek) för >= 90 dagar före första dosen av studieläkemedlet. Detta måste dokumenteras med två på varandra följande MRT- eller CT-undersökningar med kontrast och asymtomatisk utan behov av kortikosteroider i >=30 dagar före första dosen av studieläkemedlet, och inga enzyminducerande antikonvulsiva medel under >=14 dagar före den första dosen dos av studieläkemedel. Dessutom, för försökspersoner som hade hjärnmetastaser men för närvarande inte har några tecken på sjukdom (NED), krävs NED i >=12 veckor och måste bekräftas av två på varandra följande MRT- eller CT-skanningar (med kontrast) åtskilda av >=6 veckor, före randomisering. Registrering av en patient med hjärnmetastaser som uppfyller ovanstående kriterier kräver godkännande av en GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor.
• Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.
• Historik eller tecken på kardiovaskulär risk inklusive något av följande: LVEF<LLN; Ett QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel (QTcB;) ≥ 480 millisekunder (ms);.Historik eller bevis på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier. Undantag: Försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före randomisering är berättigade. Anamnes med akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), koronar angioplastik eller stentning inom 6 månader före randomisering. Historik eller bevis på nuvarande >= kronisk hjärtsvikt klass II enligt definition av New York Heart Association (NYHA). Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt > 140 millimeter kvicksilver (mm Hg) och/eller diastoliskt > 90 mm Hg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi; Försökspersoner med intrakardiella defibrillatorer eller permanent pacemaker; Kända hjärtmetastaser
• Instabil lungemboli, djup ventrombos eller annan signifikant arteriell/venös tromboembolisk händelse <=30 dagar före randomisering. Vid antikoagulering måste patienten ha en stabil terapeutisk dos före randomisering.
• Försökspersoner med en historia av pneumonit eller interstitiell lungsjukdom (ILD).
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet eller deras hjälpämnen.
• Dräktig eller ammande hona.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Okontrollerad diabetes eller annat medicinskt tillstånd som kan störa bedömningen av toxicitet.