Studio sulla combinazione di inibitori BRAF/MEK/EGFR nel cancro colorettale (CRC)

Criteri di inclusione: i soggetti idonei per l'arruolamento in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri

• Fornito consenso informato scritto,
• - Maschio o femmina di età >=18 anni e in grado di deglutire e trattenere il trattamento in studio somministrato per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale (GI) clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco e/o dell'intestino.
• Parte 1 e Parte 2: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di CRC positivo per la mutazione BRAF V600E avanzato o metastatico
• SOLO parte 4A e 4B: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di CRC avanzato o metastatico che ospita la mutazione BRAF V600E, come determinato da test genetici pertinenti OPPURE ha sviluppato una resistenza secondaria alla terapia anti-EGFR, definita come pazienti che ne hanno tratto beneficio (controllo della malattia basato sulla valutazione dello sperimentatore per >6 mesi OPPURE risposta parziale [confermata o non confermata] basata su RECIST 1.1) dalla precedente terapia contenente anti-EGFR (come definito di seguito) e successivamente progredito con la terapia. La terapia anti-EGFR deve essere stata la terapia più recente e il paziente deve essere progredito in base alla valutazione dello sperimentatore entro 3 mesi dallo screening. Terapie precedenti accettabili contenenti anti-EGFR includono: a. Anti-EGFR in monoterapia, inclusi cetuximab o panitumumab OPPURE b. combinazione irinotecan/anti-EGFR dopo aver precedentemente avuto progressione della malattia (basata sulla valutazione dello sperimentatore) con un regime contenente irinotecan
• Parte 3: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma del colon-retto avanzato o metastatico positivo per la mutazione BRAFV600E (CRC) idonei a ricevere un regime chemioterapico contenente fluoropirimidina che ha manifestato una progressione radiografica documentata su una precedente linea di chemioterapia contenente fluoropirimidina (precedente anti- terapia con EGFR è esclusa), seconda linea per malattia avanzata/metastatica, che ha fallito o è stato intollerante ad almeno un regime di chemioterapia contenente fluoropirimidina, inclusi irinotecan o oxaliplatino nel contesto avanzato/metastatico. L'arruolamento nella Parte 3 può avvenire solo dopo la conferma del cancro KRAS wild-type.
• È richiesto il tessuto d'archivio; se il tessuto d'archivio non è disponibile o non contiene tessuto tumorale, è necessaria una nuova biopsia.
• Malattia misurabile secondo RECIST versione 1.1.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo.
• I soggetti di sesso femminile sono idonei se: Potenziale non fertile definito come femmine in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o donna in post-menopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea da verificare con un livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 Milli-unità internazionali per millilitro (MIU/mL) e livello di estradiolo <40 picogrammi per millilitro (pg/mL) ). Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nel protocollo.
• I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione da 7 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di panitumumab, fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di trametinib o 4 settimane dopo l'ultima dose di dabrafenib , qualunque sia il più lungo. Inoltre, le donne in età fertile devono aver avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Adeguata funzione del sistema degli organi come definita nella conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1,2X10^9/litro (L), emoglobina maggiore o uguale a 9 grammi per decilitro (g/dL) o 5,6 millimoli per litro (mmol/L) , piastrine maggiori o uguali a 75 × 10^9/L, tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato (PT/INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) minore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); magnesio sierico maggiore o uguale al limite inferiore della norma (LLN); albumina maggiore o uguale a 2,5 g/dL o 25 grammi per litro (g/L), bilirubina totale minore o uguale a 1,5XULN e Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) minore o uguale a 2,5X ULN; creatinina inferiore o uguale a 1,5XULN o clearance della creatinina calcolata maggiore o uguale a 50 ml/min; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) maggiore o uguale al LLN mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA).
• Soggetti arruolati in Francia o in Italia: in Francia o in Italia, un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione: i soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non devono essere arruolati nello studio

• Storia di precedente tumore maligno, diverso dal cancro del colon-retto.
• Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• - Malattia epatica o biliare attiva in corso (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Attualmente in terapia antitumorale (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica).
• Precedente esposizione a un inibitore di MEK.
• Parte 1, Parte 2 e SOLO pazienti con mutazione BRAF nella Parte 4: precedente esposizione a un inibitore BRAF.
• Parte 1, Parte 2 e SOLO pazienti con mutazione BRAF nella Parte 4: Presenza nota di mutazione KRAS basata su precedenti test KRAS. Nota: il test KRAS prospettico non è richiesto. Tuttavia, se i risultati dei precedenti test KRAS sono noti, devono essere utilizzati per valutare l'idoneità. Il test KRAS verrà eseguito retrospettivamente per tutti i pazienti.
• Parte 3: precedente esposizione agli inibitori dell'EGFR o ad un anticorpo anti-EGFR
• - Ricevuto un farmaco antitumorale sperimentale o approvato entro 4 settimane o entro 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla prima dose del farmaco in studio. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni tra l'ultima dose dell'agente sperimentale precedente e la prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Parte 3: Ha ricevuto più di una precedente terapia antitumorale nel contesto metastatico, esclusi i precedenti regimi adiuvanti. È vietata la precedente terapia antitumorale sperimentale nel contesto metastatico.
• Uso corrente di un farmaco proibito o obbligo di dosare uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con il/i farmaco/i in studio.
• Infezione nota da epatite B o epatite C.
• - Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia nelle 4 settimane precedenti la prima dose del/i farmaco/i in studio. Radioterapia limitata nelle 2 settimane precedenti la prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Regimi chemioterapici con tossicità ritardata entro le 3 settimane precedenti la prima dose del/i farmaco/i in studio. Regimi chemioterapici somministrati in modo continuo o su base settimanale con potenziale limitato di tossicità ritardata entro 2 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio.
• Tossicità irrisolta superiore ai criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (NCI-CTCAE) versione 4 del National Cancer Institute di grado 1 da una precedente terapia antitumorale, ad eccezione di alopecia di grado 2, neuropatia di grado 2 o valori di laboratorio consentiti per criteri di inclusione .
• Storia di occlusione venosa retinica (RVO).
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva o altra condizione che interferirà in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci. Una precedente colectomia è accettabile.
• Sono esclusi i soggetti con metastasi cerebrali, a meno che: Tutte le lesioni note devono essere trattate in precedenza con intervento chirurgico o radiochirurgia stereotassica e Lesioni cerebrali, se presenti, devono essere confermate stabili (ovvero, nessun aumento delle dimensioni della lesione) per >= 90 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. Ciò deve essere documentato con due scansioni MRI o TC consecutive utilizzando il contrasto e asintomatico senza necessità di corticosteroidi per >= 30 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio e nessun anticonvulsivante induttore enzimatico per >= 14 giorni prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. Inoltre, per i soggetti che hanno avuto metastasi cerebrali ma attualmente non hanno evidenza di malattia (NED), è richiesto il NED per >=12 settimane e deve essere confermato da due scansioni MRI o TC consecutive (con mezzo di contrasto) separate da >=6 settimane, prima della randomizzazione. L'arruolamento di un soggetto con metastasi cerebrali che soddisfi i criteri di cui sopra richiede l'approvazione di un GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: LVEF<LLN; Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB;) ≥ 480 millisecondi (msec); Storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative attuali. Eccezione: sono ammissibili i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima della randomizzazione. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima della randomizzazione. Storia o evidenza di attuale >= insufficienza cardiaca congestizia di Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA). Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 mm di mercurio (mm Hg) e/o diastolica > 90 mm Hg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; Soggetti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti; Metastasi cardiache note
• Embolia polmonare instabile, trombosi venosa profonda o altro evento tromboembolico arterioso/venoso significativo <= 30 giorni prima della randomizzazione. Se in terapia anticoagulante, il soggetto deve essere in dose terapeutica stabile prima della randomizzazione.
• Soggetti con una storia di polmonite o malattia polmonare interstiziale (ILD).
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al/i farmaco/i in studio o ai loro eccipienti.
• Femmina incinta o in allattamento.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Diabete non controllato o altre condizioni mediche che possono interferire con la valutazione della tossicità.