BRAF/MEK/EGFR-inhibitor kombinációs vizsgálat vastag- és végbélrákban (CRC)

Bevételi kritériumok: Az ebbe a vizsgálatba való beiratkozásra jogosult alanyoknak meg kell felelniük az alábbi feltételek mindegyikének

• Feltéve, hogy írásban beleegyezik,
• Férfi vagy nő 18 év feletti, képes lenyelni és megtartani az orálisan alkalmazott vizsgálati kezelést, és nincs klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) rendellenessége, amely megváltoztathatná a felszívódást, például felszívódási zavart vagy a gyomor és/vagy belek jelentős reszekcióját.
• 1. és 2. rész: Előrehaladott vagy metasztatikus BRAF V600E mutáció pozitív CRC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa
• CSAK 4A és 4B rész: Előrehaladott vagy metasztatikus CRC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amely vagy a BRAF V600E mutációt hordozza, a releváns genetikai vizsgálatok alapján, VAGY másodlagos rezisztenciát alakított ki az anti-EGFR terápiával szemben, úgy definiálva, mint a betegek, akik előnyben részesültek. (betegségkontroll a vizsgáló által 6 hónapnál hosszabb ideig tartó értékelésen, VAGY részleges válasz [megerősített vagy nem megerősített] a RECIST 1.1 alapján) korábbi anti-EGFR-tartalmú terápia (lásd alább), majd ezt követően előrehaladott a terápia során. Az anti-EGFR-kezelésnek a legutóbbi terápiának kell lennie, és a betegnek előrehaladottnak kell lennie a vizsgáló értékelése alapján a szűrést követő 3 hónapon belül. Elfogadható korábbi anti-EGFR-tartalmú terápiák a következők: a. Monoterápiás anti-EGFR, beleértve a cetuximabot vagy panitumumabot VAGY b. irinotekán/anti-EGFR kombináció, miután korábban a betegség progressziója volt (a vizsgáló értékelése alapján) irinotekán tartalmú kezelés mellett
• 3. rész: BRAFV600E mutáció pozitív előrehaladott vagy metasztatikus vastagbélrák szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa (CRC, aki alkalmas fluoropirimidin tartalmú kemoterápiás kezelésre, és dokumentált radiográfiás progressziót tapasztalt egy korábbi fluoropirimidin tartalmú kemoterápia során Az EGFR-terápia kizárt). Előrehaladott/metasztatikus betegség második vonala, ha legalább egy fluorpirimidin-tartalmú kemoterápia, beleértve az irinotekánt vagy oxaliplatint, sikertelen volt vagy intolerancia előrehaladott/metasztatikus környezetben. A 3. részbe való beiratkozás csak a KRAS vad típusú rák megerősítése után történhet.
• Irattári szövet szükséges; ha nem áll rendelkezésre archív szövet, vagy kiderül, hogy nem tartalmaz tumorszövetet, friss biopszia szükséges.
• Mérhető betegség a RECIST 1.1-es verziója szerint.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
• A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak vagy korábban vazektómián kellett átesnie, vagy bele kell állniuk a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek valamelyikének alkalmazásába.
• Női alanyok jogosultak, ha: Nem fogamzóképes korú, menopauza előtti nők, akiknek dokumentált petevezeték-lekötése vagy méheltávolítása van; vagy posztmenopauzás nő 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva, amelyet a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje >40 millió nemzetközi egység milliliterenként (MIU/ml) és az ösztradiolszint 40 pikogramm/ml (pg/mL) mellett kell igazolni. ). Fogamzóképes, és beleegyezik a protokollban felsorolt ​​fogamzásgátló módszerek valamelyikének alkalmazásába.
• A női alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 7 nappal a panitumumab utolsó adagját követő 6 hónapig, a trametinib utolsó adagját követő 4 hónapig vagy a dabrafenib utolsó adagja után 4 hétig fogamzásgátlást alkalmaznak. , amelyik hosszabb. Ezenkívül a fogamzóképes korban lévő nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt 7 napon belül.
• Megfelelő szervrendszeri működés, a neutrofilek abszolút számának meghatározása szerint 1,2X10^9/liter vagy egyenlő, hemoglobin 9 gramm/dl vagy 5,6 millimol/liter (mmol/l) , a vérlemezkék száma nagyobb vagy egyenlő, mint 75 × 10^9/l, a protrombinidő/nemzetközi normalizált arány (PT/INR) és a részleges tromboplasztin idő (PTT) a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy azzal egyenlő; szérum magnézium nagyobb vagy egyenlő, mint a normál alsó határa (LLN); albumin legalább 2,5 g/dl vagy 25 gramm/liter (g/l), összbilirubin legfeljebb 1,5XULN, és aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) legfeljebb 2,5-szeres ULN; kreatinin kevesebb vagy egyenlő, mint 1,5 XULN, vagy számított kreatinin-clearance nagyobb vagy egyenlő, mint 50 ml/perc; a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) nagyobb vagy egyenlő, mint az LLN echokardiográfiával (ECHO) vagy többszörös felvételi vizsgálattal (MUGA).
• Franciaországban vagy Olaszországban beiratkozott alanyok: Franciaországban vagy Olaszországban egy alany csak akkor vehet részt ebben a vizsgálatban, ha tartozik valamely társadalombiztosítási kategóriába, vagy annak kedvezményezettje.

Kizárási kritériumok: A következő kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem vehetők részt a vizsgálatban

• Korábbi rosszindulatú daganatok a kórelőzményében, kivéve a vastag- és végbélrákot.
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi, pszichiátriai rendellenesség vagy egyéb olyan állapot, amely megzavarhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását.
• Jelenlegi aktív máj- vagy epebetegség (kivéve a Gilbert-szindrómát vagy a tünetmentes epeköveket, a májmetasztázisokat vagy más módon stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint).
• Az anamnézisben szereplő heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia.
• Jelenleg rákterápiában részesül (kemoterápia, sugárterápia, immunterápia vagy biológiai terápia).
• MEK-gátlóval való korábbi expozíció.
• 1. rész, 2. rész és BRAF-mutáns betegek CSAK a 4. részben: BRAF-gátlóval való előzetes expozíció.
• 1. rész, 2. rész és BRAF-mutáns betegek CSAK a 4. részben: KRAS-mutáció ismert jelenléte korábbi KRAS-tesztek alapján. Megjegyzés: A leendő KRAS-tesztelés nem szükséges. Ha azonban ismertek a korábbi KRAS-tesztek eredményei, akkor azokat fel kell használni a jogosultság értékelésénél. A KRAS-tesztet visszamenőleg minden betegnél elvégzik.
• 3. rész: Előzetes expozíció EGFR-gátlókkal vagy anti-EGFR antitesttel
• Vizsgált vagy jóváhagyott rákellenes gyógyszert kapott a vizsgált gyógyszer(ek) első adagjától számított 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb). Legalább 14 napnak kell eltelnie az előző vizsgálati szer utolsó adagja és a vizsgált gyógyszer(ek) első adagja között.
• 3. rész: Több korábbi rákellenes kezelésben részesült metasztatikus környezetben, a korábbi adjuváns kezelések kivételével. Korábbi vizsgált rákellenes kezelés áttétes környezetben tilos.
• Tiltott gyógyszer jelenlegi használata vagy e gyógyszerek bármelyikének adagolásának követelménye a vizsgálati gyógyszer(ek)kel végzett kezelés során.
• Ismert Hepatitis B vagy Hepatitis C fertőzés.
• Bármely nagyobb műtét, sugárterápia vagy immunterápia a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőző 4 héten belül. Korlátozott sugárkezelés a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőző 2 hétben.
• Késleltetett toxicitású kemoterápiás sémák a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőző 3 héten belül. Folyamatosan vagy heti rendszerességgel adott kemoterápiás sémák, amelyek a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagját megelőző 2 héten belül korlátozott késleltetett toxicitási kockázatot jelentenek.
• Megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásainak közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 4. verziója, 1. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve a 2. fokozatú alopecia, 2. fokozatú neuropátia vagy a felvételi kritériumok szerint megengedett laboratóriumi értékeket. .
• Retinavéna elzáródás (RVO) anamnézisében.
• Aktív gyomor-bélrendszeri betegség vagy más olyan állapot jelenléte, amely jelentősen befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását. A korábbi kolektómia elfogadható.
• Az agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok kizártak, kivéve, ha: Minden ismert elváltozást előzetesen műtéttel vagy sztereotaxiás sugársebészeti beavatkozással kell kezelni, és az agyi lézió(ka)t, ha vannak, stabilnak kell igazolni (azaz nem nőtt a lézió mérete) >= 90 nappal a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt. Ezt két egymást követő MRI- vagy CT-vizsgálattal kell dokumentálni, kontrasztot használva, és tünetmentes, kortikoszteroidra nincs szükség több mint 30 nappal a vizsgálati gyógyszer(ek) első adagja előtt, és az első vizsgálat előtt több mint 14 nappal nincs enzimindukáló görcsoldó. a vizsgált gyógyszer(ek) dózisa. Ezen túlmenően azoknál az alanyoknál, akiknek agyi áttétjei voltak, de jelenleg nincs betegségre utaló jelük (NED), >=12 hétig tartó NED-re van szükség, és ezt két egymást követő MRI- vagy CT-vizsgálattal (kontraszt felhasználásával) kell megerősíteni, amelyeket >=6 hét választ el egymástól. a randomizálás előtt. A fenti kritériumoknak megfelelő agyi metasztázisokkal rendelkező alany felvételéhez a GlaxoSmithKline (GSK) orvosi monitor jóváhagyása szükséges.
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.
• Kardiovaszkuláris kockázat kórtörténetében vagy bizonyítékaiban, beleértve a következők bármelyikét: LVEF<LLN; A Bazett-képlet (QTcB;) pulzusszámára korrigált QT-intervallum ≥ 480 milliszekundum (msec);. Jelenlegi klinikailag jelentős kontrollálatlan aritmiák kórtörténete vagy bizonyítéka. Kivétel: A randomizálás előtt több mint 30 napig kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak. A kórelőzményben szereplő akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés a randomizációt megelőző 6 hónapon belül. A jelenlegi >= II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint. A kezelésre nem reagáló hipertónia meghatározása szerint a szisztolés > 140 Hgmm (Hgmm) és/vagy a diasztolés > 90 Hgmm vérnyomás, amely nem szabályozható vérnyomáscsökkentő terápiával; Intrakardiális defibrillátorral vagy állandó pacemakerrel rendelkező személyek; Ismert szívmetasztázisok
• Instabil tüdőembólia, mélyvénás trombózis vagy egyéb jelentős artériás/vénás thromboemboliás esemény <=30 nappal a randomizálás előtt. Ha véralvadásgátló kezelésben részesül, az alanynak stabil terápiás dózist kell kapnia a randomizálás előtt.
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség (ILD) szerepel.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakció vagy sajátosság a vizsgált gyógyszer(ek)hez vagy segédanyagaihoz kémiailag rokon gyógyszerekkel szemben.
• Terhes vagy szoptató nőstény.
• Nem hajlandó vagy nem képes követni a protokollban vázolt eljárásokat.
• Kontrollálatlan cukorbetegség vagy más egészségügyi állapot, amely megzavarhatja a toxicitás értékelését.