Dexametason för överdriven menstruation (dexFEM)

Bakgrund Menstruationsblödningsbesvär påverkar livskvaliteten och utgör en betydande samhällsbelastning, inklusive stor påverkan på sjukvårdsanvändning och kostnader. Nuvarande medicinsk behandling för kraftiga menstruationsblödningar (HMB) är ofta ineffektiv och/eller förknippad med oacceptabla biverkningar. Det finns ett otillfredsställt kliniskt behov av riktade, effektiva, medicinska behandlingsstrategier för HMB. Utredarnas resultat från forskning om mekanismer i HMB har lett till slutsatsen att kvinnor med HMB har förstärkt endometrieinaktivering av kortisol med 11βHSD2 vilket resulterar i lokal endometriell glukokortikoidbrist, förändringar i prostaglandinproduktionen (PG) och förändrad struktur och bristfällig vasokonstriktion av endometrial vaskulatur. Utredarna förväntar sig därför att lutealfas "räddning" av glukokortikoidbrist i endometrie kommer att ge en ny metod för terapi för kvinnor med HMB. Den syntetiska glukokortikoiddexametasonen (Dex) är en potent kortisolsurrogat- och glukokortikoidreceptoragonist (GR) som motstår 11βHSD2-inaktivering. I en studie av icke-mänskliga primater har forskarna observerat en slående minskning av menstruationsblodförlust efter administrering av Dexametason.

Mål Utredarna strävar efter att visa proof-of-concept att administrering av Dexametason till kvinnor med HMB kommer att förbättra kapaciteten hos endometrievaskulaturen för effektiv vasokonstriktion när menstruationen börjar, och därmed minska menstruationsblödningen. Utredarnas förslag är en ny användning av en befintlig, välkarakteriserad medicinsk behandling (Dex).

Metoder Utredarna föreslår en parallell grupp randomiserad kontrollerad studie på kvinnor med HMB som jämför Dexametason (över ett antal potentiella doser) med placebobehandling. Försöksdesignen kommer att vara responsanpassad, varvid randomiseringssannolikheterna förändras över tiden för att säkerställa att maximal information erhålls i den kritiska delen av den underliggande dos-responskurvan (som innehåller den "optimala" dosen). Detta har den extra fördelen att relativt fler och fler kvinnor randomiseras till de doser som framstår som mest effektiva. En sådan design är det mest sparsamma sättet att möjliggöra både robust demonstration av den terapeutiska effekten av Dexametason på HMB, och tillförlitlig identifiering av den optimala dosen att ta fram för framtida ytterligare studier i en fas III-studie.

Upparbetningssteg Adaptiva konstruktioner som denna kräver ett upparbetningssteg för att möjliggöra den simuleringsmodellering som är nödvändig för att fastställa en robust slutlig designspecifikation med tillräcklig effekt (här ligger det förväntade antalet patienter som krävs inom området 100-108). Dessutom kommer detta upparbetningsskede att möjliggöra två kliniska studier. Data som samlas in i dessa kommer att informera om modelleringen och simuleringen, men kommer också att förbättra den mekanistiska och farmakodynamiska förståelsen av observerad dexametasoneffekt och kommer att vara en ovärderlig preliminär kontroll av säkerheten för denna "först-i-HMB" användning av oralt dexametason. Dessa studier kommer att omfatta behandling av totalt 20 kvinnor med HMB med två cykler av dexametason (1,5 mg dagligen).