Dexamethason til overdreven menstruation (dexFEM)

Baggrund Menstruationsblødningslidelser påvirker livskvaliteten og udgør en betydelig samfundsmæssig byrde, herunder stor indvirkning på brugen af ​​sundhedsvæsenet og omkostningerne. Nuværende medicinsk behandling for kraftig menstruationsblødning (HMB) er ofte ineffektiv og/eller forbundet med uacceptable bivirkninger. Der er et udækket klinisk behov for målrettede, effektive medicinske behandlingsstrategier for HMB. Forskernes resultater fra forskning i mekanismer i HMB har ført til den konklusion, at kvinder med HMB har øget endometrieinaktivering af cortisol med 11βHSD2, hvilket resulterer i lokal endometrial glukokortikoidmangel, ændringer i prostaglandin (PG) produktion og ændret struktur og mangelfuld vasokonstriktion af endometrievaskulatur. Forskerne forventer derfor, at lutealfase-"redning" af endometrial glukokortikoidmangel vil give en ny tilgang til terapi for kvinder med HMB. Det syntetiske glukokortikoid dexamethason (Dex) er en potent cortisol surrogat og glukokortikoid receptor (GR) agonist, der modstår 11βHSD2 inaktivering. I et ikke-menneskeligt primatstudie har efterforskerne observeret en slående reduktion i menstruationsblodtab efter administration af Dexamethason.

Formål Efterforskerne sigter mod at vise proof-of-concept, at administration af Dexamethason til kvinder med HMB vil forbedre kapaciteten af ​​endometrievaskulatur til effektiv vasokonstriktion, når menstruation begynder, og dermed reducere menstruationsblødninger. Efterforskernes forslag er en ny anvendelse af en eksisterende, velkarakteriseret medicinsk behandling (Dex).

Metoder Efterforskerne foreslår et parallelgruppe randomiseret kontrolleret forsøg med kvinder med HMB, der sammenligner Dexamethason (over en række potentielle doser) med placebobehandling. Forsøgsdesignet vil være respons-adaptivt, hvorved randomiseringssandsynligheder ændres over tid for at sikre, at der opnås maksimal information i det kritiske område af den underliggende dosis-respons-kurve (som indeholder den 'optimale' dosis). Dette har den ekstra fordel, at relativt flere og flere kvinder randomiseres til de doser, der viser sig at være mest effektive. Et sådant design er den mest sparsommelige måde at muliggøre både robust demonstration af den terapeutiske effekt af Dexamethason på HMB og pålidelig identifikation af den optimale dosis, der skal tages videre til fremtidig yderligere undersøgelse i et fase III-studie.

Work Up Stage Adaptive designs som dette kræver et oparbejdningstrin for at muliggøre den simuleringsmodellering, der er nødvendig for at bestemme en robust endelig designspecifikation med tilstrækkelig effekt (her ligger det forventede antal patienter påkrævet i området 100-108). Derudover vil denne oparbejdningsfase gøre det muligt at udføre to kliniske undersøgelser. Data indsamlet i disse vil informere modelleringen og simuleringen, men vil også øge den mekanistiske og farmakodynamiske forståelse af observeret Dexamethason-effekt og vil være en uvurderlig indledende kontrol af sikkerheden ved denne 'first-in-HMB' brug af oral Dexamethason. Disse undersøgelser vil involvere behandling af i alt 20 kvinder med HMB med to cyklusser af Dexamethason (1,5 mg dagligt).