Dexamethason für übermäßige Menstruation (dexFEM)

Hintergrund Menstruationsblutungsbeschwerden beeinträchtigen die Lebensqualität und stellen eine erhebliche gesellschaftliche Belastung dar, einschließlich erheblicher Auswirkungen auf die Inanspruchnahme und die Kosten der Gesundheitsversorgung. Die derzeitige medizinische Therapie für starke Menstruationsblutungen (HMB) ist oft unwirksam und/oder mit nicht akzeptablen Nebenwirkungen verbunden. Es besteht ein unerfüllter klinischer Bedarf an gezielten, wirksamen medizinischen Behandlungsstrategien für HMB. Die Erkenntnisse der Forscher aus der Erforschung der Mechanismen in HMB haben zu dem Schluss geführt, dass Frauen mit HMB eine verstärkte endometriale Inaktivierung von Cortisol durch 11βHSD2 aufweisen, was zu einem lokalen endometrialen Glukokortikoidmangel, Veränderungen in der Prostaglandin (PG)-Produktion und einer veränderten Struktur und mangelhaften Vasokonstriktion des Gefäßsystem des Endometriums. Die Forscher gehen daher davon aus, dass die „Rettung“ der Lutealphase bei endometrialem Glukokortikoidmangel einen neuen Therapieansatz für Frauen mit HMB bieten wird. Das synthetische Glucocorticoid Dexamethason (Dex) ist ein potenter Cortisolersatz und Glucocorticoidrezeptor (GR)-Agonist, der der 11βHSD2-Inaktivierung widersteht. In einer nicht-menschlichen Primatenstudie haben die Forscher nach der Verabreichung von Dexamethason eine bemerkenswerte Verringerung des menstruellen Blutverlusts beobachtet.

Ziele Die Forscher wollen den Proof-of-Concept zeigen, dass die Verabreichung von Dexamethason bei Frauen mit HMB die Kapazität des endometrialen Gefäßsystems für eine effiziente Vasokonstriktion zu Beginn der Menstruation verbessern und somit die Menstruationsblutung reduzieren wird. Der Vorschlag der Forscher ist eine neuartige Verwendung einer bestehenden, gut charakterisierten medizinischen Behandlung (Dex).

Methoden Die Forscher schlagen eine randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie bei Frauen mit HMB vor, in der Dexamethason (über einen Bereich möglicher Dosen) mit der Placebobehandlung verglichen wird. Das Studiendesign ist reaktionsadaptiv, wobei sich die Randomisierungswahrscheinlichkeiten im Laufe der Zeit ändern, um sicherzustellen, dass maximale Informationen im kritischen Bereich der zugrunde liegenden Dosis-Wirkungs-Kurve (der die „optimale“ Dosis enthält) erhalten werden. Dies hat den zusätzlichen Vorteil, dass relativ immer mehr Frauen auf die Dosierungen randomisiert werden, die sich als am wirksamsten herausstellen. Ein solches Design ist der sparsamste Weg, um sowohl den robusten Nachweis der therapeutischen Wirkung von Dexamethason auf HMB als auch die zuverlässige Identifizierung der optimalen Dosis für zukünftige weitere Studien in einer Phase-III-Studie zu ermöglichen.

Aufarbeitungsphase Adaptive Designs wie diese erfordern eine Aufarbeitungsphase, um die Simulationsmodellierung zu ermöglichen, die zur Bestimmung einer robusten endgültigen Designspezifikation mit angemessener Aussagekraft erforderlich ist (hier liegt die erwartete Anzahl erforderlicher Patienten im Bereich von 100 bis 108). Darüber hinaus wird diese Aufarbeitungsphase die Durchführung von zwei klinischen Studien ermöglichen. Die dabei gesammelten Daten werden in die Modellierung und Simulation einfließen, aber auch das mechanistische und pharmakodynamische Verständnis der beobachteten Dexamethason-Wirkung verbessern und eine unschätzbare vorläufige Überprüfung der Sicherheit dieser „First-in-HMB“-Anwendung von oralem Dexamethason darstellen. Diese Studien umfassen die Behandlung von insgesamt 20 Frauen mit HMB mit zwei Zyklen Dexamethason (1,5 mg täglich).