Dexamethason voor overmatige menstruatie (dexFEM)

Achtergrond Menstruatiebloedingsklachten tasten de kwaliteit van leven aan en vormen een substantiële maatschappelijke last, waaronder een grote impact op het zorggebruik en de kosten. De huidige medische therapie voor hevig menstrueel bloeden (HMB) is vaak niet effectief en/of gaat gepaard met onaanvaardbare bijwerkingen. Er is een onvervulde klinische behoefte aan gerichte, effectieve, medische behandelingsstrategieën voor HMB. De bevindingen van de onderzoekers uit onderzoek naar mechanismen in HMB hebben geleid tot de conclusie dat vrouwen met HMB de endometriuminactivatie van cortisol door 11βHSD2 hebben versterkt, resulterend in lokale endometriumglucocorticoïddeficiëntie, veranderingen in de productie van prostaglandine (PG), en veranderde structuur en gebrekkige vasoconstrictie van de endometrium vasculatuur. De onderzoekers verwachten daarom dat de "redding" van de luteale fase van endometriumglucocorticoïddeficiëntie een nieuwe benadering van therapie voor vrouwen met HMB zal bieden. Het synthetische glucocorticoïde dexamethason (Dex) is een krachtige cortisol-surrogaat- en glucocorticoïdereceptor-agonist (GR-agonist) die inactivatie van 11βHSD2 weerstaat. In een onderzoek bij niet-menselijke primaten hebben de onderzoekers een opvallende vermindering van menstrueel bloedverlies waargenomen na toediening van dexamethason.

Doelstellingen De onderzoekers streven ernaar proof-of-concept aan te tonen dat de toediening van dexamethason bij vrouwen met HMB het vermogen van het endometriumvasculatuur voor efficiënte vasoconstrictie bij het begin van de menstruatie zal verbeteren, en zo menstruatiebloedingen zal verminderen. Het voorstel van de onderzoekers is een nieuw gebruik van een bestaande, goed gekarakteriseerde medische behandeling (Dex).

Methoden De onderzoekers stellen een gerandomiseerde, gecontroleerde studie met parallelle groepen voor bij vrouwen met HMB waarin dexamethason (over een reeks mogelijke doses) wordt vergeleken met placebobehandeling. De onderzoeksopzet zal responsadaptief zijn, waarbij randomisatiekansen in de loop van de tijd veranderen om ervoor te zorgen dat maximale informatie wordt verkregen in het kritieke gebied van de onderliggende dosis-responscurve (die met de 'optimale' dosis). Dit heeft als bijkomend voordeel dat relatief meer en meer vrouwen worden gerandomiseerd naar de doses die het meest effectief blijken te zijn. Een dergelijk ontwerp is de meest spaarzame manier om zowel een robuuste demonstratie van het therapeutisch effect van dexamethason op HMB mogelijk te maken, als een betrouwbare identificatie van de optimale dosis voor toekomstig verder onderzoek in een fase III-studie.

Opwerkfase Adaptieve ontwerpen zoals deze vereisen een opwerkfase om de simulatiemodellering mogelijk te maken die nodig is om een ​​robuuste definitieve ontwerpspecificatie met voldoende vermogen te bepalen (hier ligt het verwachte aantal vereiste patiënten in het bereik van 100-108). Daarnaast zal deze opwerkfase het mogelijk maken om twee klinische studies uit te voeren. Gegevens die hierin worden verzameld, zullen de modellering en simulatie ondersteunen, maar zullen ook het mechanistische en farmacodynamische begrip van het waargenomen effect van dexamethason verbeteren, en zullen een onschatbare voorlopige controle zijn van de veiligheid van dit 'first-in-HMB'-gebruik van oraal dexamethason. Bij deze onderzoeken zullen in totaal 20 vrouwen met HMB worden behandeld met twee kuren dexamethason (1,5 mg per dag).