AZD4547 & Anastrozol eller Letrozol (NSAI) hos ER+ bröstcancerpatienter som har utvecklats på NSAI (RADICAL) (RADICAL)

Inklusionskriterier Patienter måste uppfylla alla följande kriterier.

1. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning
2. Ålder ≥ 25 år (OBS i linje med andra studier med AZD4574 och på grund av oro för möjliga effekter på det omogna skelettet)

3. Kvinnor efter klimakteriet. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har genomgått en bilateral ooforektomi eller om följande specifika krav gäller:

   Säkerhetsinkörning:

   • Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 24 månader och har follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer i postmenopausala intervallet. Patienter med tidigare exponering för depå luteininerande hormonfrisättande hormoner (LHRH)-analoger måste vara 24 månader eller mer efter den senaste administreringen
   • Kvinnor i åldern 50 år och äldre skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader och patienter med tidigare exponering för depå-LHRH-analoger måste vara 12 månader eller mer efter den senaste administreringen
   • Kvinnor som fått amenorro genom adjuvant kemoterapi, som var premenopausala eller perimenopausala före kemoterapin, måste ha varit amenorro i minst 24 månader

   Fas IIa:

   • Kvinnor under 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 24 månader och har follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer i postmenopausala intervallet.
   • Kvinnor i åldern 50 år och äldre skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader
   • Kvinnor som fått amenorro genom adjuvant kemoterapi, som var premenopausala eller perimenopausala före kemoterapin, måste ha varit amenorro i minst 24 månader

   • Perimenopausala kvinnor gjorde amenorro från exponering för depå LHRH-analoger*

     • Patienterna måste ha tagit LHRH-analoger i minst 6 månader
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 utan försämring under de föregående 2 veckorna och minsta förväntade livslängd på 12 veckor
5. Histologisk bekräftelse av bröstcancer med dokumenterad positiv östrogenreceptorstatus (ER+) av primär eller metastaserande tumörvävnad enligt lokala laboratorieparametrar
6. Fas IIa: Obligatorisk tillhandahållande av tumörbiopsi för bedömning av onkologiska biomarkörer

7. Uppfyller kriterier för tidigare behandling av bröstcancer*:

   Säkerhetsinkörning:

   • Återfall under en enstaka regim av adjuvant endokrin behandling med antingen anastrozol eller letrozol eller
   • Progression under första linjens endokrin behandling med en icke-steroid aromatashämmare (AI) för avancerad bröstcancer**. Samtidig administrering av ett målämne med den icke-steroidala AI är tillåten förutsatt att alla toxiciteter har återhämtat sig till CTCAE Grad 1 eller under 1 tidigare kemoterapiregim i den avancerade miljön är tillåten. Kemoterapi som administreras i adjuvant miljö är tillåten

   Fas IIa:

   o Progression eller progression vid någon tidpunkt under bröstcancerbehandling på endokrin terapi med en icke-steroid AI.*** Samtidig administrering av ett riktat medel med den icke-steroida AI är tillåten förutsatt att alla toxiciteter har återhämtat sig till CTCAE Grad 1 eller lägre .

   • Tidigare kemoterapi i avancerad och adjuvant miljö är tillåten.

   • Tidigare behandling med exemestan med eller utan everolimus är tillåten.

     • Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) positiva bröstcancerpatienter bör ha erbjudits minst en tidigare linje av HER2-riktad behandling **Avancerad bröstcancer: metastaserad sjukdom eller lokalt avancerad sjukdom som inte är mottaglig för behandling med kurativ avsikt *** anastrozol eller letrozol behöver inte vara den senaste behandlingen
8. Säkerhetsinkörning: Minst en lesion (mätbar och/eller icke-mätbar) som kan bedömas exakt med CT/MRI/vanlig röntgen vid baslinjen och uppföljningsbesök Fas IIa: Minst en lesion ≥ 10 mm i det längsta diameter vid baslinjen (eller ≥ 15 mm i den korta axeln för nodalsjukdom) som kan mätas noggrant med CT/MRI vid baslinjen och är lämplig för noggranna upprepade mätningar. Patienter med benmetastaserande cancer måste ha en lytisk eller blandad lytisk-blastisk lesion som kan bedömas korrekt med CT eller MRI.
9. Säkerhetsinkörning: Studieinträde måste föregås av minst 21 dagars anastrozol- eller letrozolbehandling. Fas IIa: Ingen bestämd varaktighet för anastrozol- eller letrozolbehandling innan studiestart.

Exklusions kriterier

1. Behandling med något av följande:

   1. Säkerhetsinkörning: mer än 1 kur med endokrin behandling för avancerad bröstcancer
   2. tidigare exponering för någon FGFR-hämmare
   3. Säkerhetskörning: mer än 1 tidigare kemoterapibehandling för avancerad bröstcancer.
   4. potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4 eller CYP2D6, eller substrat för CYP3A4 inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört)
   5. större operation inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen
   6. strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor före första dos av studiebehandling; eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor före första dos av studiebehandling
2. Med undantag för alopeci, eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE grad 1 vid tidpunkten för studiestart
3. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
4. Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar eller aktiv infektion

5. Något av följande hjärtkriterier:

   1. Vila korrigerat QT-intervall (QTc) >470 ms
   2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock
   3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT intervall

6. Otillräcklig benmärgsreserv eller organfunktion enligt någon av följande parametrar:

   Hemoglobin < 9,0 g/dL (<90,0 g/L) Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,5 x 109 /L Trombocytantal < 100 x 109 /L Alaninaminotransferas > 2,5 x Upper Limit of Normal (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 x ULN i närvaro av levermetastaser Aspartataminotransferas > 2,5 x ULN om inga påvisbara levermetastaser eller > 5 x ULN i närvaro av levermetastaser Totalt bilirubin > 1,5 x ULN om inga påvisbara levermetastaser eller > 3 x ULN i förekomsten av levermetastaser Kreatinin > 1,5 gånger ULN eller kreatininclearance <50ml/min Korrigerad kalcium > ULN Fosfat > ULN

7. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja det formulerade undersökningsläkemedlet (IMP) eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra absorption av AZD4547 eller anastrozol eller letrozol
8. Historik med överkänslighet mot anastrozol eller letrozol
9. En annan malignitet i anamnes inom 5 år innan studiebehandlingen påbörjades, förutom adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, karcinom i livmoderhalsen och sjukdomen som studeras

10. Något av följande oftalmologiska kriterier:*

    • Aktuella bevis eller tidigare historia av retinal pigmenterad epitelavlossning (RPED)
    • Tidigare laserbehandling eller intraokulär injektion för behandling av makuladegeneration
    • Aktuella bevis eller tidigare historia av mjuk drusen, drusenoid RPE-avlossning och våt makuladegeneration.
    • Aktuella bevis eller tidigare historia av retinal venocklusion (RVO)
    • Aktuella bevis eller tidigare historia av retinala degenerativa sjukdomar (t.ex. ärftlig) *Patienter med okontrollerat glaukom eller intraokulärt tryck >21 mmHg vid screening ska remitteras för oftalmologisk behandling och tillståndet kontrolleras före första dosen av studiebehandlingen.
11. Samtidig behandling med ett annat prövningsmedel eller användning av ett annat prövningsmedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen
12. Samtidig behandling med förbjudna mediciner och uttvättningsperioden för det läkemedlet kommer inte att ha avslutats innan studiemedicinering påbörjats