AZD4547 e anastrozol ou letrozol (AINEs) em pacientes com câncer de mama ER+ que progrediram com AINEs (RADICAL) (RADICAL)

Critérios de inclusão Os pacientes devem preencher todos os critérios a seguir.

1. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento
2. Idade ≥ 25 anos (N.B. de acordo com outros estudos com AZD4574 e devido a preocupações de possíveis efeitos no esqueleto imaturo)

3. Mulheres pós-menopáusicas. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem feito uma ooforectomia bilateral ou se os seguintes requisitos específicos se aplicarem:

   Correção de segurança:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 24 meses e tivessem níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa. Pacientes com exposição prévia a análogos de hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH) de depósito devem ter 24 meses ou mais após a última administração
   • Mulheres com 50 anos ou mais seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses e pacientes com exposição prévia a análogos de LHRH de depósito devem ter 12 meses ou mais após a última administração
   • As mulheres que se tornaram amenorreicas por quimioterapia adjuvante, que estavam na pré-menopausa ou na perimenopausa antes da quimioterapia, devem ter estado amenorreicas por pelo menos 24 meses

   Fase IIa:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 24 meses e tivessem níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa.
   • Mulheres com 50 anos ou mais seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas por 12 meses
   • As mulheres que se tornaram amenorreicas por quimioterapia adjuvante, que estavam na pré-menopausa ou na perimenopausa antes da quimioterapia, devem ter estado amenorreicas por pelo menos 24 meses

   • Mulheres na perimenopausa tornaram-se amenorreicas devido à exposição a análogos de LHRH de depósito*

     • Os pacientes devem ter tomado análogos de LHRH por pelo menos 6 meses
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e expectativa de vida mínima de 12 semanas
5. Confirmação histológica de câncer de mama com status de receptor de estrogênio positivo documentado (ER+) de tecido tumoral primário ou metastático de acordo com parâmetros laboratoriais locais
6. Fase IIa: Fornecimento obrigatório de biópsia tumoral para avaliação de biomarcadores oncológicos

7. Preenche critérios para tratamento prévio de câncer de mama*:

   Correção de segurança:

   • Recaída durante um único regime de terapia endócrina adjuvante com anastrozol ou letrozol ou
   • Progressão durante a terapia endócrina de primeira linha com um inibidor de aromatase (IA) não esteróide para câncer de mama avançado**. A coadministração de um agente direcionado com o AI não esteróide é permitida, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para CTCAE Grau 1 ou abaixo de 1 regime anterior de quimioterapia no cenário avançado. A quimioterapia administrada no cenário adjuvante é permitida

   Fase IIa:

   o Progredir ou progredir em algum ponto durante o tratamento do câncer de mama em terapia endócrina com um AI não esteroidal.*** A coadministração de um agente direcionado com o AI não esteroidal é permitida, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para CTCAE Grau 1 ou inferior .

   • Quimioterapia prévia no cenário avançado e adjuvante é permitida.

   • O tratamento prévio com exemestano com ou sem everolimo é permitido.

     • Pacientes com câncer de mama positivo para receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia dirigida para HER2 **Câncer de mama avançado: doença metastática ou doença localmente avançada que não é passível de tratamento com intenção curativa *** anastrozol ou letrozol não precisa ser a terapia mais recente
8. Teste de segurança: Pelo menos uma lesão (mensurável e/ou não mensurável) que pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada/ressonância magnética/radiografia simples na linha de base e visitas de acompanhamento Fase IIa: pelo menos uma lesão ≥ 10 mm na mais longa diâmetro na linha de base (ou ≥ 15 mm no eixo curto para doença nodal) que pode ser medido com precisão com CT/MRI na linha de base e é adequado para medições repetidas precisas. Pacientes com câncer metastático apenas ósseo devem ter uma lesão lítica ou mista lítico-blástica que pode ser avaliada com precisão por TC ou RM.
9. Teste de segurança: A entrada no estudo deve ser precedida por um mínimo de 21 dias de tratamento com anastrozol ou letrozol Fase IIa: Sem duração definida de tratamento com anastrozol ou letrozol antes da entrada no estudo.

Critério de exclusão

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Segurança run-in: mais de 1 regime de terapia endócrina para câncer de mama avançado
   2. exposição anterior a qualquer inibidor de FGFR
   3. Teste de segurança: mais de 1 regime anterior de quimioterapia para câncer de mama avançado.
   4. inibidores ou indutores potentes de CYP3A4 ou CYP2D6, ou substratos de CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo (3 semanas para Erva de São João)
   5. cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
   6. radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo; ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
2. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 1 no momento do início do estudo
3. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
4. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas ou infecção ativa

5. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

   1. Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) >470 ms
   2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por ex. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
   3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade ou qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o QT intervalo

6. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão definida por qualquer um dos seguintes parâmetros:

   Hemoglobina < 9,0 g/dL (<90,0 g/L) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,5 x 109 /L Contagem de plaquetas < 100 x 109 /L Alanina aminotransferase > 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ou > 5 x LSN na presença de metástases hepáticas Aspartato aminotransferase > 2,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 x LSN na presença de metástases hepáticas Bilirrubina total > 1,5 x LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 3 x LSN em a presença de metástases hepáticas Creatinina > 1,5 vezes LSN ou depuração de creatinina <50ml/min Cálcio corrigido > LSN Fosfato > LSN

7. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o Medicamento Experimental formulado (PIM) ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção de AZD4547 ou anastrozol ou letrozol
8. História de hipersensibilidade ao anastrozol ou letrozol
9. História de outra malignidade dentro de 5 anos antes do início do tratamento do estudo, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, carcinoma do colo do útero e a doença em estudo

10. Qualquer um dos seguintes critérios oftalmológicos:*

    • Evidência atual ou história prévia de descolamento do epitélio pigmentado da retina (RPED)
    • Tratamento anterior a laser ou injeção intra-ocular para tratamento de degeneração macular
    • Evidência atual ou história prévia de drusas moles, descolamento drusonoide do EPR e degeneração macular úmida.
    • Evidência atual ou história prévia de oclusão da veia retiniana (RVO)
    • Evidência atual ou história prévia de doenças degenerativas da retina (p. hereditária) *Pacientes com glaucoma não controlado ou pressão intra-ocular > 21 mmHg na triagem devem ser encaminhados para tratamento oftalmológico e a condição controlada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
11. Tratamento concomitante com outro agente experimental ou uso de outro agente experimental em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, precedendo a primeira dose do tratamento do estudo
12. O tratamento concomitante com medicamentos proibidos e o período de eliminação para esse medicamento não terão sido concluídos antes de iniciar a medicação do estudo