AZD4547 i anastrozol lub letrozol (NLPZ) u pacjentek z rakiem piersi ER+, u których wystąpiła progresja po zastosowaniu NLPZ (RADICAL) (RADICAL)

Kryteria włączenia Pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria.

1. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji
2. Wiek ≥ 25 lat (Uwaga zgodnie z innymi badaniami z AZD4574 i ze względu na obawy dotyczące możliwego wpływu na niedojrzały układ kostny)

3. Kobiet po menopauzie. Kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli miały obustronne wycięcie jajników lub jeśli mają zastosowanie następujące szczególne wymagania:

   Dotarcie bezpieczeństwa:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez 24 miesiące i mają poziom hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w zakresie po menopauzie. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na analogi hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w postaci depot muszą mieć co najmniej 24 miesiące od ostatniego podania
   • Kobiety w wieku 50 lat i starsze można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy, a pacjentki, które wcześniej otrzymywały analogi LHRH depot, muszą mieć co najmniej 12 miesięcy od ostatniego podania
   • Kobiety, które utraciły miesiączkę w wyniku chemioterapii adjuwantowej, które przed chemioterapią były w okresie przedmenopauzalnym lub okołomenopauzalnym, nie miały miesiączki przez co najmniej 24 miesiące

   Faza IIa:

   • Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez 24 miesiące i mają poziom hormonu folikulotropowego (FSH) i estradiolu w zakresie po menopauzie.
   • Kobiety w wieku 50 lat i starsze będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy
   • Kobiety, które utraciły miesiączkę w wyniku chemioterapii adjuwantowej, które przed chemioterapią były w okresie przedmenopauzalnym lub okołomenopauzalnym, nie miały miesiączki przez co najmniej 24 miesiące

   • Kobiety w okresie okołomenopauzalnym, które utraciły miesiączkę po ekspozycji na analogi LHRH typu depot*

     • Pacjenci muszą przyjmować analogi LHRH przez co najmniej 6 miesięcy
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i minimalna oczekiwana długość życia 12 tygodni
5. Histologiczne potwierdzenie raka piersi z udokumentowanym dodatnim statusem receptora estrogenowego (ER+) tkanki guza pierwotnego lub przerzutowego zgodnie z lokalnymi parametrami laboratoryjnymi
6. Faza IIa: Obowiązkowe wykonanie biopsji guza w celu oceny biomarkerów onkologicznych

7. Spełnia kryteria wcześniejszego leczenia raka piersi*:

   Dotarcie bezpieczeństwa:

   • Nawrót podczas pojedynczego schematu adjuwantowej terapii hormonalnej z anastrozolem lub letrozolem lub
   • Progresja podczas terapii hormonalnej pierwszego rzutu z niesteroidowym inhibitorem aromatazy (AI) w zaawansowanym raku piersi**. Jednoczesne podawanie środka celowanego z niesteroidową AI jest dozwolone pod warunkiem, że wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub poniżej CTCAE. Dozwolony jest 1 wcześniejszy schemat chemioterapii w leczeniu zaawansowanym. Dozwolona jest chemioterapia stosowana w ramach leczenia uzupełniającego

   Faza IIa:

   o Progresja lub progresja w pewnym momencie podczas leczenia raka piersi podczas terapii hormonalnej niesteroidową AI.*** Jednoczesne podawanie środka celowanego z niesteroidową AI jest dozwolone pod warunkiem, że wszystkie objawy toksyczności ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego według CTCAE .

   • Dopuszczalna jest wcześniejsza chemioterapia w leczeniu zaawansowanym i uzupełniającym.

   • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie eksemestanem z ewerolimusem lub bez ewerolimusu.

     • Pacjentom z rakiem piersi z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) należy zaproponować co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii ukierunkowanej na HER2 **Zaawansowany rak piersi: choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana choroba, która nie podlega leczeniu z zamiarem wyleczenia*** anastrozol lub letrozol nie muszą być najnowszą terapią
8. Faza bezpieczeństwa: Co najmniej jedna zmiana (mierzalna i/lub niemierzalna), którą można dokładnie ocenić za pomocą tomografii komputerowej/MRI/zwykłego zdjęcia rentgenowskiego na wizycie początkowej i kontrolnej Faza IIa: Co najmniej jedna zmiana ≥ 10 mm w najdłuższym miejscu średnica na linii podstawowej (lub ≥ 15 mm w krótkiej osi w przypadku choroby węzłów chłonnych), którą można dokładnie zmierzyć za pomocą CT/MRI na linii podstawowej i która jest odpowiednia do dokładnych powtarzanych pomiarów. Pacjenci z rakiem przerzutowym tylko do kości muszą mieć zmianę lityczną lub mieszaną lityczno-blastyczną, którą można dokładnie ocenić za pomocą CT lub MRI.
9. Faza wstępna bezpieczeństwa: przystąpienie do badania musi być poprzedzone co najmniej 21-dniowym okresem leczenia anastrozolem lub letrozolem. Faza IIa: Brak ustalonego czasu trwania leczenia anastrozolem lub letrozolem przed rozpoczęciem badania.

Kryteria wyłączenia

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. Wprowadzenie do bezpieczeństwa: więcej niż 1 schemat terapii hormonalnej zaawansowanego raka piersi
   2. wcześniejsza ekspozycja na jakikolwiek inhibitor FGFR
   3. Bezpieczeństwo: więcej niż 1 wcześniejszy schemat chemioterapii zaawansowanego raka piersi.
   4. silne inhibitory lub induktory CYP3A4 lub CYP2D6 albo substraty CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (3 tygodnie w przypadku ziela dziurawca)
   5. poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
   6. radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub radioterapię z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
2. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia badania
3. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że bezobjawowe, leczone i stabilne oraz niewymagające sterydów przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
4. Wszelkie dowody na ciężkie lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe lub aktywną infekcję

5. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

   1. Spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms
   2. Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia
   3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. interwał

6. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu określona przez jeden z następujących parametrów:

   Hemoglobina < 9,0 g/dl (<90,0 g/l) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 1,5 x 109 /l Liczba płytek krwi < 100 x 109 /l Aminotransferaza alaninowa > 2,5 x górna granica normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby Aminotransferaza asparaginianowa > 2,5 x GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby Bilirubina całkowita > 1,5 x GGN, jeśli brak widocznych przerzutów do wątroby lub > 3 x GGN w obecność przerzutów do wątroby Kreatynina > 1,5 razy GGN lub klirens kreatyniny <50 ml/min Wapń skorygowany > GGN Fosforany > GGN

7. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia gotowego Badanego Produktu Leczniczego (IMP) lub przebyta znaczna resekcja jelita uniemożliwiająca wchłonięcie AZD4547 lub anastrozolu lub letrozolu
8. Historia nadwrażliwości na anastrozol lub letrozol
9. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy i badanej choroby

10. Którekolwiek z poniższych kryteriów okulistycznych:*

    • Aktualne dowody lub wcześniejsza historia odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED)
    • Wcześniejsze leczenie laserem lub wstrzyknięcie do oka w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej
    • Aktualne dowody lub wcześniejsza historia miękkich druzów, druzowego odwarstwienia RPE i wysiękowego zwyrodnienia plamki żółtej.
    • Aktualne dowody lub wcześniejsza historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
    • Aktualne dowody lub wcześniejsza historia chorób zwyrodnieniowych siatkówki (np. dziedziczna) *Pacjenci z niekontrolowaną jaskrą lub ciśnieniem wewnątrzgałkowym >21 mmHg podczas badania przesiewowego powinni zostać skierowani na leczenie okulistyczne i skontrolować stan przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Jednoczesne leczenie innym badanym środkiem lub stosowanie innego badanego środka w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku
12. Jednoczesne leczenie zabronionymi lekami i okres wymywania tego leku nie zostaną zakończone przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku