AZD4547 & anastrozol nebo letrozol (NSAI) u pacientek s ER+ rakovinou prsu, u kterých došlo k progresi na NSAI (RADIKÁLNÍ) (RADICAL)

Kritéria pro zařazení Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria.

1. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním
2. Ve věku ≥ 25 let (pozn. v souladu s jinými studiemi s AZD4574 a kvůli obavám z možných účinků na nezralou kostru)

3. Ženy po menopauze. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud podstoupily bilaterální ooforektomii nebo pokud platí následující specifické požadavky:

   Bezpečnostní záběh:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 24 měsíců a mají hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí. Pacienti s předchozí expozicí depotním analogům hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) musí být 24 měsíců nebo více po posledním podání
   • Ženy ve věku 50 let a starší by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců a pacientky s předchozí expozicí depotním analogům LHRH musí být 12 měsíců nebo více po posledním podání
   • Ženy s amenoreou adjuvantní chemoterapií, které byly před chemoterapií premenopauzální nebo perimenopauzální, musí mít amenoreu alespoň 24 měsíců

   Fáze IIa:

   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 24 měsíců a mají hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí.
   • Ženy ve věku 50 let a starší by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců
   • Ženy s amenoreou adjuvantní chemoterapií, které byly před chemoterapií premenopauzální nebo perimenopauzální, musí mít amenoreu alespoň 24 měsíců

   • U žen v perimenopauze se projevila amenorea v důsledku expozice depotním analogům LHRH*

     • Pacienti musí užívat analogy LHRH alespoň 6 měsíců
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů
5. Histologické potvrzení karcinomu prsu s dokumentovaným pozitivním stavem estrogenových receptorů (ER+) primární nebo metastatické nádorové tkáně dle lokálních laboratorních parametrů
6. Fáze IIa: Povinné zajištění biopsie nádoru pro hodnocení onkologických biomarkerů

7. Splňuje kritéria pro předchozí léčbu rakoviny prsu*:

   Bezpečnostní záběh:

   • Recidiva během jediného režimu adjuvantní endokrinní terapie buď anastrozolem nebo letrozolem, popř.
   • Progrese během první linie endokrinní terapie nesteroidním inhibitorem aromatázy (AI) u pokročilého karcinomu prsu**. Současné podávání cílené látky s nesteroidní AI je povoleno za předpokladu, že všechny toxicity se upravily na stupeň 1 nebo nižší podle CTCAE 1, předchozí režim chemoterapie v pokročilém nastavení je povolen. Chemoterapie podávaná v adjuvantní léčbě je povolena

   Fáze IIa:

   o Progrese nebo progrese v určitém okamžiku během léčby rakoviny prsu při endokrinní terapii nesteroidní AI.*** Současné podávání cílené látky s nesteroidní AI je povoleno za předpokladu, že všechny toxicity se upravily na stupeň 1 CTCAE nebo nižší .

   • Předchozí chemoterapie v pokročilém a adjuvantním nastavení je povolena.

   • Předchozí léčba exemestanem s everolimem nebo bez něj je povolena.

     • Pacientkám s karcinomem prsu pozitivním na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) by měla být nabídnuta alespoň jedna předchozí linie řízené terapie HER2 **Pokročilý karcinom prsu: metastatické onemocnění nebo lokálně pokročilé onemocnění, které nelze léčit s kurativním záměrem *** anastrozol nebo letrozol nemusí být nejnovější léčbou
8. Safety run-in: Alespoň jedna léze (měřitelná a/nebo neměřitelná), kterou lze přesně vyhodnotit pomocí CT/MRI/prostého rentgenového snímku na začátku a při následných návštěvách Fáze IIa: Alespoň jedna léze ≥ 10 mm nejdelší průměr na začátku (nebo ≥ 15 mm v krátké ose pro onemocnění uzlin), který lze přesně změřit pomocí CT/MRI na začátku a je vhodný pro přesná opakovaná měření. Pacienti s metastatickým karcinomem pouze do kostí musí mít lytickou nebo smíšenou lyticko-blastickou lézi, kterou lze přesně posoudit pomocí CT nebo MRI.
9. Safety run-in: Vstupu do studie musí předcházet minimálně 21 dní léčby anastrozolem nebo letrozolem Fáze IIa: Před vstupem do studie není stanovena délka léčby anastrozolem nebo letrozolem.

Kritéria vyloučení

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Safety run-in: více než 1 režim endokrinní terapie pokročilého karcinomu prsu
   2. předchozí expozice jakémukoli inhibitoru FGFR
   3. Safety run in: více než 1 předchozí režim chemoterapie pokročilého karcinomu prsu.
   4. silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo CYP2D6 nebo substráty CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované)
   5. velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby
   6. radioterapie se širokým polem záření během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby; nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
2. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení studie
3. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby
4. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění nebo aktivní infekce

5. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   1. Klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms
   2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
   3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT časový úsek

6. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak je definováno kterýmkoli z následujících parametrů:

   Hemoglobin < 9,0 g/dl (<90,0 g/L) Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,5 x 109 /L Počet krevních destiček < 100 x 109 /L Alaninaminotransferáza > 2,5 x Horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz Aspartátaminotransferáza > 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz Celkový bilirubin > 1,5 x ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy nebo > 3 x ULN v roce přítomnost jaterních metastáz Kreatinin > 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu <50 ml/min Korigovaný vápník > ULN Fosfát > ULN

7. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný hodnocený léčivý přípravek (IMP) nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila absorpci AZD4547 nebo anastrozolu nebo letrozolu
8. Anamnéza přecitlivělosti na anastrozol nebo letrozol
9. Anamnéza jiné malignity během 5 let před zahájením studijní léčby, kromě adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku a studovaného onemocnění

10. Kterékoli z následujících oftalmologických kritérií:*

    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza odchlípení retinálního pigmentového epitelu (RPED)
    • Předchozí laserové ošetření nebo intraokulární injekce pro léčbu makulární degenerace
    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza měkkých drúz, odchlípení drúzenoidních RPE a vlhké makulární degenerace.
    • Současný důkaz nebo předchozí anamnéza okluze retinální žíly (RVO)
    • Současné důkazy nebo předchozí anamnéza degenerativních onemocnění sítnice (např. hereditární) *Pacienti s nekontrolovaným glaukomem nebo nitroočním tlakem >21 mmHg při screeningu by měli být odesláni k oftalmologické léčbě a jejich stav by měl být kontrolován před první dávkou studijní léčby.
11. Současná léčba jinou zkoumanou látkou nebo použití jiné hodnocené látky během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou hodnocené léčby
12. Souběžná léčba zakázanými léky a vymývací období pro tento lék nebudou dokončeny před zahájením studijní medikace