AZD4547 ja anastrotsoli tai letrotsoli (NSAI:t) ER+ -rintasyöpäpotilailla, jotka ovat edenneet tulehduskipulääkkeillä (RADIKAALI) (RADICAL)

Osallistumiskriteerit Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit.

1. Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä yhteistyöhön hoidon ja seurannan kanssa
2. Ikä ≥ 25 vuotta (huom. muiden AZD4574-tutkimusten mukaisesti ja koska epäillään mahdollisista vaikutuksista epäkypsään luurankoon)

3. Postmenopausaaliset naiset. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heille on tehty molemminpuolinen munanpoisto tai seuraavat erityisvaatimukset täyttyvät:

   Turvallinen sisäänajo:

   • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille naisille, jos heillä on ollut amenorrea 24 kuukauden ajan ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolin tasot ovat vaihdevuosien jälkeisellä alueella. Potilaiden, jotka ovat aiemmin altistuneet depot-luteinisoivaa hormonia vapauttavien hormonien (LHRH) analogeille, on oltava vähintään 24 kuukautta viimeisestä annosta.
   • 50-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa 12 kuukauden ajan ja potilaiden, jotka ovat aiemmin altistuneet depot-LHRH-analogeille, on oltava vähintään 12 kuukautta viimeisen annon jälkeen.
   • Naisilla, jotka ovat saaneet amenorreaa adjuvanttikemoterapiassa ja jotka olivat premenopausaalisilla tai perimenopausaalisilla ennen kemoterapiaa, on täytynyt olla amenorreaa vähintään 24 kuukautta

   Vaihe IIa:

   • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille naisille, jos heillä on ollut amenorrea 24 kuukauden ajan ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) ja estradiolin tasot ovat vaihdevuosien jälkeisellä alueella.
   • 50-vuotiaat ja sitä vanhemmat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorreaa 12 kuukautta
   • Naisilla, jotka ovat saaneet amenorreaa adjuvanttikemoterapiassa ja jotka olivat premenopausaalisilla tai perimenopausaalisilla ennen kemoterapiaa, on täytynyt olla amenorreaa vähintään 24 kuukautta

   • Perimenopausaalisilla naisilla oli amenorreaa altistumisesta depot-LHRH-analogeille*

     • Potilaiden on täytynyt käyttää LHRH-analogeja vähintään 6 kuukauden ajan
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja vähimmäiselinajanodote 12 viikkoa
5. Rintasyövän histologinen vahvistus primaarisen tai metastaattisen kasvainkudoksen dokumentoidulla positiivisella estrogeenireseptoristatuksella (ER+) paikallisten laboratorioparametrien mukaan
6. Vaihe IIa: Pakollinen kasvainbiopsia onkologisten biomarkkerien arvioimiseksi

7. Täyttää aiemman rintasyövän hoidon kriteerit*:

   Turvallinen sisäänajo:

   • Relapsi yhden adjuvantti-endokriinisen hoidon aikana joko anastrotsolilla tai letrotsolilla tai
   • Eteneminen edenneen rintasyövän ensilinjan endokriinisen hoidon aikana ei-steroidisella aromataasi-inhibiittorilla (AI). Kohteena olevan aineen samanaikainen anto ei-steroidisen AI:n kanssa on sallittua edellyttäen, että kaikki toksisuudet ovat palautuneet CTCAE-asteelle 1 tai alle 1. Edistyneen hoidon kemoterapia-ohjelma on sallittu. Adjuvanttihoitona annettava kemoterapia on sallittu

   Vaihe IIa:

   o Etenee tai etenee jossain vaiheessa rintasyövän hoidon aikana endokriinisen hoidon aikana ei-steroidisella AI:lla.*** Kohdennettujen aineiden samanaikainen anto ei-steroidisen AI:n kanssa on sallittua edellyttäen, että kaikki toksisuudet ovat palautuneet CTCAE-asteelle 1 tai sitä alemmaksi. .

   • Aiempi kemoterapia edistyneessä ja adjuvanttihoidossa on sallittua.

   • Aiempi hoito eksemestaanilla everolimuusin kanssa tai ilman sitä on sallittu.

     • Ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) -positiivisille rintasyöpäpotilaille olisi pitänyt tarjota vähintään yksi aikaisempi sarja HER2-ohjattua hoitoa ** Pitkälle edennyt rintasyöpä: metastaattinen sairaus tai paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida hoitaa parantavasti *** anastrotsolin tai letrotsolin ei tarvitse olla viimeisin hoitomuoto
8. Turvallinen sisäänajo: Vähintään yksi leesio (mitattavissa oleva ja/tai ei-mitattava), joka voidaan arvioida tarkasti CT:llä/MRI:llä/yksinkertaisella röntgenkuvauksella lähtötilanteessa ja seurantakäynneillä. Vaihe IIa: Vähintään yksi ≥ 10 mm leesio pisimpään halkaisija lähtötilanteessa (tai ≥ 15 mm lyhyellä akselilla solmukudossairauden kohdalla), joka voidaan mitata tarkasti CT/MRI:llä lähtötilanteessa ja sopii tarkkoihin toistuviin mittauksiin. Potilailla, joilla on metastaattinen pelkkä luusyöpä, täytyy olla lyyttinen tai sekalyyttinen-blastinen leesio, joka voidaan arvioida tarkasti TT:llä tai MRI:llä.
9. Turvallisuusajo: Ennen tutkimukseen tuloa on suoritettava vähintään 21 päivää anastrotsoli- tai letrotsolihoitoa. Vaihe IIa: Anastrotsoli- tai letrotsolihoidon kestoa ei ole asetettu ennen tutkimukseen tuloa.

Poissulkemiskriteerit

1. Hoito jollakin seuraavista:

   1. Turvallisuusajo: enemmän kuin yksi endokriininen hoito-ohjelma edenneen rintasyövän hoitoon
   2. aiempi altistus jollekin FGFR-estäjälle
   3. Turvallisuus: enemmän kuin yksi aiempi kemoterapia-ohjelma edenneen rintasyövän hoitoon.
   4. voimakkaat CYP3A4:n tai CYP2D6:n estäjät tai indusoijat tai CYP3A4:n substraatit 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta (3 viikkoa mäkikuismalle)
   5. suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
   6. sädehoito laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; tai sädehoitoa rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
2. Hiustenlähtöä lukuun ottamatta kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suuremmat kuin CTCAE-aste 1 tutkimuksen aloitushetkellä
3. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja stabiileja eikä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista
4. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista tai aktiivisesta infektiosta

5. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

   1. Lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms
   2. Kliinisesti tärkeät lepo-EKG:n rytmi-, johtumis- tai morfologiahäiriöt, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos
   3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaana tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa intervalli

6. Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on määritelty jollakin seuraavista parametreista:

   Hemoglobiini < 9,0 g/dl (<90,0 g/l) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 1,5 x 109 /L Verihiutalemäärä < 100 x 109 /L Alaniiniaminotransferaasi > 2,5 x normaalin yläraja (ULN), jos ei ole osoitettavissa maksametastaaseja tai > 5 x ULN, jos maksametastaaseja ei ole havaittavissa Aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 x ULN, jos ei osoitettavissa olevia maksaetästaaseja tai > 5 x ULN, jos maksaetästaaseja ei ole. maksametastaasien esiintyminen Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN tai kreatiniinipuhdistuma <50 ml/min Korjattu kalsium > ULN Fosfaatti > ULN

7. Refractory pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä formuloitua tutkimuslääkettä (IMP) tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi AZD4547:n tai anastrotsolin tai letrotsolin imeytymisen
8. Aiempi yliherkkyys anastrotsolille tai letrotsolille
9. Aiemmin jokin muu pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, paitsi asianmukaisesti hoidettu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan syöpä ja tutkittava sairaus

10. Mikä tahansa seuraavista oftalmologisista kriteereistä:*

    • Nykyiset todisteet tai aikaisempi historia verkkokalvon pigmentoituneen epiteelin irtoamisesta (RPED)
    • Aikaisempi laserhoito tai silmänsisäinen injektio silmänpohjan rappeuman hoitoon
    • Nykyiset todisteet tai aikaisempi historia pehmeästä druusista, drusenoidisesta RPE-irtautumisesta ja märästä makulan rappeutumisesta.
    • Nykyinen näyttö tai aikaisempi verkkokalvon laskimotukos (RVO)
    • Nykyinen näyttö tai aikaisempi verkkokalvon rappeumasairauksien historia (esim. perinnöllinen) *Potilaat, joilla on hallitsematon glaukooma tai silmänsisäinen paine >21 mmHg seulonnassa, tulee lähettää silmähoitoon ja tila hallintaan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. Samanaikainen hoito toisella tutkimusaineella tai toisen tutkimusaineen käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
12. Samanaikaista hoitoa kielletyillä lääkkeillä ja kyseisen lääkkeen huuhtoutumisaikaa ei ole saatu päätökseen ennen tutkimuslääkityksen aloittamista