AZD4547 e anastrozolo o letrozolo (NSAI) in pazienti con carcinoma mammario ER+ che hanno avuto progressione con NSAI (RADICAL) (RADICAL)

Criteri di inclusione I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri.

1. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up
2. Età ≥ 25 anni (N.B. in linea con altri studi con AZD4574 e per timori di possibili effetti sullo scheletro immaturo)

3. Donne in post menopausa. Le donne saranno considerate in postmenopausa se hanno subito un'ooforectomia bilaterale o se si applicano i seguenti requisiti specifici:

   Prova di sicurezza:

   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 24 mesi e hanno livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nel range post-menopausa. I pazienti con precedente esposizione agli analoghi depot dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) devono avere 24 mesi o più dopo l'ultima somministrazione
   • Le donne di età pari o superiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi e le pazienti con precedente esposizione agli analoghi depot dell'LHRH devono avere 12 mesi o più dopo l'ultima somministrazione
   • Le donne rese amenorroiche dalla chemioterapia adiuvante, che erano in premenopausa o perimenopausa prima della chemioterapia, devono essere state amenorroiche per almeno 24 mesi

   Fase IIa:

   • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 24 mesi e hanno livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nel range post-menopausa.
   • Le donne di età pari o superiore a 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi
   • Le donne rese amenorroiche dalla chemioterapia adiuvante, che erano in premenopausa o perimenopausa prima della chemioterapia, devono essere state amenorroiche per almeno 24 mesi

   • Donne in perimenopausa rese amenorroiche dall'esposizione ad analoghi depot LHRH*

     • I pazienti devono aver assunto analoghi dell'LHRH per almeno 6 mesi
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e aspettativa di vita minima di 12 settimane
5. Conferma istologica di carcinoma mammario con stato positivo documentato del recettore per gli estrogeni (ER+) del tessuto tumorale primario o metastatico in base ai parametri di laboratorio locali
6. Fase IIa: fornitura obbligatoria di biopsia tumorale per la valutazione dei biomarcatori oncologici

7. Soddisfa i criteri per il precedente trattamento del carcinoma mammario*:

   Prova di sicurezza:

   • Ricaduta durante un singolo regime di terapia endocrina adiuvante con anastrozolo o letrozolo o
   • Progressione durante la terapia endocrina di prima linea con un inibitore dell'aromatasi non steroideo (AI) per carcinoma mammario avanzato**. La co-somministrazione di un agente mirato con l'IA non steroideo è consentita a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado CTCAE 1 o inferiore a 1 precedente regime di chemioterapia in ambito avanzato. È consentita la chemioterapia somministrata in ambito adiuvante

   Fase IIa:

   o Progressione o progressione ad un certo punto durante il trattamento del carcinoma mammario in terapia endocrina con un AI non steroideo.*** La co-somministrazione di un agente mirato con l'IA non steroideo è consentita a condizione che tutte le tossicità siano tornate al grado CTCAE 1 o inferiore .

   • È consentita una precedente chemioterapia in ambito avanzato e adiuvante.

   • È consentito un precedente trattamento con exemestane con o senza everolimus.

     • Alle pazienti con carcinoma mammario positivo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) dovrebbe essere stata offerta almeno una linea precedente di terapia diretta HER2 ** Carcinoma mammario avanzato: malattia metastatica o malattia localmente avanzata che non è suscettibile di trattamento con intento curativo *** anastrozolo o letrozolo non devono essere la terapia più recente
8. Run-in di sicurezza: almeno una lesione (misurabile e/o non misurabile) che può essere accuratamente valutata mediante TC/MRI/raggi X normali al basale e alle visite di follow-up Fase IIa: almeno una lesione ≥ 10 mm nel periodo più lungo diametro al basale (o ≥ 15 mm sull'asse corto per malattia linfonodale) che può essere accuratamente misurato con TC/MRI al basale ed è adatto per misurazioni ripetute accurate. I pazienti con carcinoma metastatico solo osseo devono avere una lesione litica o mista litico-blastica che possa essere accuratamente valutata mediante TC o RM.
9. Run-in di sicurezza: l'ingresso nello studio deve essere preceduto da un minimo di 21 giorni di trattamento con anastrozolo o letrozolo Fase IIa: nessuna durata stabilita del trattamento con anastrozolo o letrozolo prima dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Run-in di sicurezza: più di 1 regime di terapia endocrina per carcinoma mammario avanzato
   2. precedente esposizione a qualsiasi inibitore FGFR
   3. Run-in di sicurezza: più di 1 precedente regime di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato.
   4. potenti inibitori o induttori di CYP3A4 o CYP2D6 o substrati di CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni)
   5. chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
   6. radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; o radioterapia con un campo di radiazioni limitato per la palliazione entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
2. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una precedente terapia superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio dello studio
3. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili e non richiedano steroidi per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
4. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate o infezione attiva

5. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   1. Intervallo QT corretto a riposo (QTc) >470 ms
   2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
   3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT intervallo

6. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo definita da uno qualsiasi dei seguenti parametri:

   Emoglobina < 9,0 g/dL (<90,0 g/L) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 109 /L Conta piastrinica < 100 x 109 /L Alanina aminotransferasi > 2,5 x Limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche Aspartato aminotransferasi > 2,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche Bilirubina totale > 1,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 3 x ULN in la presenza di metastasi epatiche Creatinina > 1,5 volte ULN o clearance della creatinina <50 ml/min Calcio corretto > ULN Fosfato > ULN

7. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto medicinale sperimentale (IMP) formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe l'assorbimento di AZD4547 o anastrozolo o letrozolo
8. Storia di ipersensibilità ad anastrozolo o letrozolo
9. Storia di un altro tumore maligno entro 5 anni prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato, del carcinoma della cervice e della malattia oggetto di studio

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri oftalmologici:*

    • Prove attuali o storia precedente di distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED)
    • Precedente trattamento laser o iniezione intraoculare per il trattamento della degenerazione maculare
    • Evidenza attuale o storia precedente di soft drusen, distacco di RPE drusenoide e degenerazione maculare umida.
    • Prove attuali o storia precedente di occlusione della vena retinica (RVO)
    • Prove attuali o storia precedente di malattie degenerative della retina (ad es. ereditaria) *I pazienti con glaucoma non controllato o pressione intraoculare >21 mmHg allo screening devono essere indirizzati alla gestione oftalmologica e la condizione controllata prima della prima dose del trattamento in studio.
11. Trattamento concomitante con un altro agente sperimentale o uso di un altro agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio
12. Il trattamento concomitante con farmaci proibiti e il periodo di wash-out per quel farmaco non saranno stati completati prima dell'inizio del farmaco in studio