AZD4547 и анастрозол или летрозол (НПВП) у пациентов с ER+ раком молочной железы, которые прогрессировали на НПВП (RADICAL) (RADICAL)

Критерии включения Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям.

1. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением
2. Возраст ≥ 25 лет (примечание в соответствии с другими исследованиями с AZD4574 и из-за опасений возможного воздействия на незрелый скелет)

3. Женщины после менопаузы. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была двусторонняя овариэктомия или применяются следующие особые требования:

   Обкатка безопасности:

   • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 24 месяцев и уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола находятся в постменопаузальном диапазоне. Пациенты, ранее принимавшие депо-аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ), должны пройти 24 месяца или более после последнего введения.
   • Женщины в возрасте 50 лет и старше будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение 12 месяцев, а пациенты, ранее получавшие депо-аналоги ЛГРГ, должны пройти 12 месяцев или более после последнего введения.
   • Женщины, перенесшие аменорею в результате адъювантной химиотерапии, которые находились в пременопаузе или перименопаузе до химиотерапии, должны были иметь аменорею в течение не менее 24 месяцев.

   Фаза IIа:

   • Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 24 месяцев и уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола находятся в постменопаузальном диапазоне.
   • Женщины в возрасте 50 лет и старше будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев.
   • Женщины, перенесшие аменорею в результате адъювантной химиотерапии, которые находились в пременопаузе или перименопаузе до химиотерапии, должны были иметь аменорею в течение не менее 24 месяцев.

   • У женщин в перименопаузе развилась аменорея в результате воздействия депо-аналогов ЛГРГ*

     • Пациенты должны принимать аналоги ЛГРГ не менее 6 месяцев.
4. Показатели Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель
5. Гистологическое подтверждение рака молочной железы с документально подтвержденным положительным статусом рецепторов эстрогена (ER+) первичной или метастатической опухолевой ткани в соответствии с локальными лабораторными параметрами
6. Фаза IIa: Обязательное проведение биопсии опухоли для оценки биомаркеров онкологии

7. Соответствует критериям предшествующего лечения рака молочной железы*:

   Обкатка безопасности:

   • Рецидив во время одного режима адъювантной эндокринной терапии либо анастрозолом, либо летрозолом, либо
   • Прогрессирование во время эндокринной терапии первой линии нестероидными ингибиторами ароматазы (ИИ) при распространенном раке молочной железы**. Совместное введение целевого агента с нестероидным ИА разрешено при условии, что все токсические эффекты восстановились до CTCAE Grade 1 или ниже 1 предшествующего режима химиотерапии в расширенных условиях. Химиотерапия, проводимая в адъювантных условиях, разрешена

   Фаза IIа:

   o Прогрессирование или прогрессирование в какой-то момент во время лечения рака молочной железы при эндокринной терапии нестероидным ИА.*** Совместное введение целевого агента с нестероидным ИА разрешено при условии, что все токсические эффекты восстановились до CTCAE Grade 1 или ниже. .

   • Разрешается предварительная химиотерапия в расширенных и адъювантных условиях.

   • Допускается предварительное лечение экземестаном с эверолимусом или без него.

     • Пациентам с положительным рецептором эпидермального фактора роста 2 (HER2) раком молочной железы должна быть предложена по крайней мере одна предшествующая линия терапии, направленной на HER2. анастрозол или летрозол не обязательно должны быть самой последней терапией
8. Вводная информация о безопасности: как минимум одно поражение (поддающееся измерению и/или не поддающееся измерению), которое можно точно оценить с помощью КТ/МРТ/рентгенографии на исходном уровне и во время последующих посещений. Фаза IIa: по крайней мере одно поражение ≥ 10 мм в самой длинной диаметр на исходном уровне (или ≥ 15 мм по короткой оси при поражении узлов), который можно точно измерить с помощью КТ/МРТ на исходном уровне и который подходит для точных повторных измерений. Пациенты с метастатическим раком только в костях должны иметь литическое или смешанное литико-бластное поражение, которое можно точно оценить с помощью КТ или МРТ.
9. Вводная информация о безопасности: до включения в исследование должен пройти не менее 21 дня лечения анастрозолом или летрозолом. Фаза IIa: продолжительность лечения анастрозолом или летрозолом до включения в исследование не установлена.

Критерий исключения

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   1. Знакомство с безопасностью: более 1 схемы эндокринной терапии при распространенном раке молочной железы
   2. предшествующее воздействие любого ингибитора FGFR
   3. Обкатка безопасности: более 1 предшествующего режима химиотерапии по поводу распространенного рака молочной железы.
   4. мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 или CYP2D6 или субстраты CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (3 недели для зверобоя)
   5. обширная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата
   6. лучевая терапия широким полем облучения в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата; или лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
2. За исключением алопеции, любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE на момент начала исследования.
3. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного течения, лечения и стабильного состояния, не требующих приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
4. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний или активной инфекции

5. Любой из следующих сердечных критериев:

   1. Скорректированный интервал QT в покое (QTc) >470 мс
   2. Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например. полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени
   3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любое сопутствующее лечение, известное как удлиняющее интервал QT. интервал

6. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, определяемые любым из следующих параметров:

   Гемоглобин < 9,0 г/дл (<90,0 г/л) Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов < 100 x 109/л Аланинаминотрансфераза > 2,5 x Верхний предел нормы (ВГН), если нет явных метастазов в печень или > 5 х ВГН при наличии метастазов в печени Аспартатаминотрансфераза > 2,5 х ВГН, если нет доказуемых метастазов в печени, или > 5 х ВГН при наличии метастазов в печени. наличие метастазов в печени Креатинин > 1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина < 50 мл/мин Скорректированный кальций > ВГН Фосфат > ВГН

7. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить состав исследуемого лекарственного препарата (ИЛП) или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая всасыванию AZD4547, анастрозола или летрозола
8. Гиперчувствительность к анастрозолу или летрозолу в анамнезе.
9. Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до начала исследуемого лечения, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки и изучаемого заболевания.

10. Любой из следующих офтальмологических критериев:*

    • Текущие доказательства или предыдущая история отслоения пигментного эпителия сетчатки (RPED)
    • Предшествующее лазерное лечение или внутриглазная инъекция для лечения дегенерации желтого пятна.
    • Имеющиеся в настоящее время или в анамнезе мягкие друзы, отслойка друзоидного РПЭ и влажная дегенерация желтого пятна.
    • Текущие доказательства или предыдущая история окклюзии вен сетчатки (RVO)
    • Текущие данные или предыдущая история дегенеративных заболеваний сетчатки (например, наследственный) *Пациенты с неконтролируемой глаукомой или внутриглазным давлением >21 мм рт.ст. при скрининге должны быть направлены на офтальмологическое лечение и контроль состояния до первой дозы исследуемого препарата.
11. Параллельное лечение другим исследуемым агентом или использование другого исследуемого агента в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
12. Параллельное лечение запрещенными препаратами и период вымывания для этого препарата не будут завершены до начала приема исследуемого препарата.