AZD4547 és anastrozol vagy letrozol (NSAI-k) olyan ER+ mellrákos betegeknél, akiknél előrehaladott az NSA-k (RADIKUS) (RADICAL)

Bevételi kritériumok A betegeknek meg kell felelniük az összes alábbi kritériumnak.

1. írásos (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie együttműködni a kezelésben és a nyomon követésben
2. 25 év feletti életkor (N.B. az AZD4574-gyel végzett egyéb vizsgálatokkal összhangban, és az éretlen csontvázra gyakorolt ​​lehetséges hatások miatt)

3. Menopauza utáni nők. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha kétoldali petefészek-eltávolításon esett át, vagy ha a következő speciális követelmények érvényesek:

   Biztonsági bejáratás:

   • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 24 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, és a tüszőstimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban van. Azoknak a betegeknek, akik korábban Luteininzing hormone Releasing Hormones (LHRH) analógok depónak vannak kitéve, legalább 24 hónaposnak kell lenniük az utolsó adagolás után
   • Az 50 éves vagy annál idősebb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, és a depot LHRH analógokkal korábban kezelt betegeknek legalább 12 hónaposnak kell lenniük az utolsó beadást követően.
   • Az adjuváns kemoterápia által amenorrhoeás állapotú nők, akik a kemoterápia előtt premenopauzában vagy perimenopauzában voltak, legalább 24 hónapja amenorrhoeásnak kell lenniük.

   IIa fázis:

   • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 24 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, és a tüszőstimuláló hormon (FSH) és az ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban van.
   • Az 50 éves és idősebb nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak.
   • Az adjuváns kemoterápia által amenorrhoeás állapotú nők, akik a kemoterápia előtt premenopauzában vagy perimenopauzában voltak, legalább 24 hónapja amenorrhoeásnak kell lenniük.

   • Menopauzában lévő nők amenorrhoeás állapotba kerültek a depot LHRH analógok miatt*

     • A betegeknek legalább 6 hónapja LHRH analógokat kell szedniük
4. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1, az előző 2 héthez képest nem romlott, és a minimális várható élettartam 12 hét
5. Az emlőrák szövettani igazolása a primer vagy metasztatikus daganatszövet dokumentált pozitív ösztrogén receptor státuszával (ER+) a helyi laboratóriumi paraméterek szerint
6. IIa. fázis: Tumorbiopszia kötelező biztosítása az onkológiai biomarkerek értékeléséhez

7. Megfelel a mellrák korábbi kezelésének kritériumainak*:

   Biztonsági bejáratás:

   • Relapszus az adjuváns endokrin kezelés egyetlen adagolási rendje során akár anasztrozollal, akár letrozollal vagy
   • Előrehaladott emlőrák esetén a nem szteroid aromatáz gátlóval (AI) végzett első vonalbeli endokrin terápia során elért előrehaladás**. A célzott szer és a nem szteroid mesterséges intelligencia együttes beadása megengedett, feltéve, hogy minden toxicitás helyreállt a CTCAE 1. fokozatára vagy az 1. fokozat alá. Az előző kemoterápiás kezelés előrehaladott állapotban megengedett. Adjuváns környezetben alkalmazott kemoterápia megengedett

   IIa fázis:

   o Progresszió vagy progresszió az emlőrák-kezelés egy bizonyos pontján nem szteroid AI-val végzett endokrin terápia során.*** Célzott szer és nem szteroid mesterséges intelligencia együttes alkalmazása megengedett, feltéve, hogy az összes toxicitás helyreállt a CTCAE 1-es vagy az alatti fokozatára .

   • Előzetes kemoterápia előrehaladott és adjuváns környezetben megengedett.

   • Előzetes exemestane kezelés everolimusszal vagy anélkül megengedett.

     • A humán epidermális növekedési faktor 2-es (HER2) pozitív emlőrákos betegeknek legalább egy korábbi HER2-irányított terápiát fel kellett volna ajánlani **Előrehaladott emlőrák: áttétes betegség vagy lokálisan előrehaladott betegség, amely nem kezelhető gyógyító szándékkal *** Az anasztrozol vagy a letrozol nem kell, hogy a legújabb terápia legyen
8. Biztonsági bejáratás: Legalább egy lézió (mérhető és/vagy nem mérhető), amely CT/MRI/sima röntgenfelvétellel pontosan értékelhető az alapvonalon és a nyomon követési vizitek során IIa. fázis: Legalább egy lézió ≥ 10 mm a leghosszabb átmérő az alapvonalon (vagy ≥ 15 mm a rövid tengelyben csomóponti betegség esetén), amely az alapvonalon CT/MRI-vel pontosan mérhető, és alkalmas a pontos ismételt mérésekre. A csak csontos áttétes rákos betegeknek litikus vagy vegyes lyticus-blasztikus elváltozással kell rendelkezniük, amely CT-vel vagy MRI-vel pontosan értékelhető.
9. Biztonsági bejáratás: A vizsgálatba való belépést legalább 21 napos anasztrozol- vagy letrozol-kezelésnek kell megelőznie. IIa. fázis: Az anasztrozol- vagy letrozol-kezelésnek a vizsgálatba való belépés előtt nincs meghatározott időtartama.

Kizárási kritériumok

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   1. Biztonsági bejáratás: több mint 1 endokrin kezelési rend előrehaladott emlőrák esetén
   2. korábbi expozíció bármely FGFR-gátlóval
   3. Biztonsági bejáratás: több mint 1 korábbi kemoterápia előrehaladott emlőrák esetén.
   4. a CYP3A4 vagy CYP2D6 erős inhibitorai vagy induktorai, vagy a CYP3A4 szubsztrátjai a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 2 héten belül (orbáncfű esetében 3 hét)
   5. nagy műtétet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül
   6. a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 4 héten belül széles sugárzási területtel végzett sugárterápia; vagy sugárkezelés korlátozott sugárzónával a palliáció érdekében a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 2 héten belül
2. Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a CTCAE 1. fokozat a vizsgálat megkezdésekor
3. Gerincvelő kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezeltek és stabilak, és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig
4. Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre vagy aktív fertőzésre utaló jelek

5. A következő szívkritériumok bármelyike:

   1. Nyugalmi korrigált QT intervallum (QTc) >470 ms
   2. Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk
   3. Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejű gyógyszer, amelyről ismert, hogy megnyújtja a QT-időt intervallum

6. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervfunkció, amelyet az alábbi paraméterek bármelyike ​​határoz meg:

   Hemoglobin < 9,0 g/dl (<90,0 g/L) Abszolút neutrofilszám (ANC) < 1,5 x 109 /L Thrombocytaszám < 100 x 109 /L Alanin-aminotranszferáz > 2,5 x normál felső határ (ULN), ha nincs kimutatható májmetasztázis vagy > 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében Aszpartát aminotranszferáz > 2,5 x ULN, ha nincsenek kimutatható májmetasztázisok vagy > 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében Összes bilirubin > 1,5 x ULN, ha nincs kimutatható májmetasztázis vagy > 3 x ULN májmetasztázisok jelenléte Kreatinin > 1,5-szerese a felső határértéknek vagy kreatinin clearance <50 ml/perc Korrigált kalcium > ULN foszfát > ULN

7. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a kidolgozott vizsgálati gyógyszer (IMP) lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az AZD4547, az anasztrozol vagy a letrozol felszívódását
8. Anasztrozollal vagy letrozollal szembeni túlérzékenység anamnézisében
9. Más rosszindulatú daganat a kórtörténetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrkarcinómát, méhnyakrákot és a vizsgált betegséget

10. Az alábbi szemészeti kritériumok bármelyike:*

    • A retina pigmentált epitélium leválásának (RPED) jelenlegi bizonyítékai vagy korábbi története
    • Korábbi lézeres kezelés vagy intraokuláris injekció makuladegeneráció kezelésére
    • A lágy drusen, a drusenoid RPE leválás és a nedves makuladegeneráció jelenlegi bizonyítékai vagy korábbi története.
    • Retina véna elzáródás (RVO) jelenlegi bizonyítékai vagy korábbi története
    • Jelenlegi bizonyítékok vagy korábbi retina degeneratív betegségek (pl. örökletes) *Azokat a betegeket, akiknél a szűréskor kontrollálatlan glaukóma vagy 21 Hgmm feletti szemnyomás van, szemészeti kezelésre kell utalni, és állapotukat a vizsgálati kezelés első adagja előtt ellenőrizni kell.
11. Egyidejű kezelés más vizsgálati szerrel vagy egy másik vizsgálati szer alkalmazása 30 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagját megelőzően
12. A tiltott gyógyszerekkel történő egyidejű kezelés és az adott gyógyszer kimosási időszaka nem fejeződött be a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt