AZD4547 & anastrozol of letrozol (NSAI's) bij ER+ borstkankerpatiënten die progressie hebben gemaakt op NSAI's (RADICAL) (RADICAL)

Opnamecriteria Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen.

1. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up
2. Leeftijd ≥ 25 jaar (NB in ​​overeenstemming met andere onderzoeken met AZD4574 en vanwege bezorgdheid over mogelijke effecten op het onvolgroeide skelet)

3. Postmenopauzale vrouwen. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze een bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of als de volgende specifieke vereisten van toepassing zijn:

   Veiligheidsinloop:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 24 maanden amenorroe zijn geweest en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik hebben. Patiënten met eerdere blootstelling aan depot Luteininzing hormone releasing hormones (LHRH)-analogen moeten 24 maanden of langer na de laatste toediening zijn
   • Vrouwen van 50 jaar en ouder worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden amenorroïsch zijn geweest en patiënten met eerdere blootstelling aan depot-LHRH-analogen 12 maanden of langer na de laatste toediening moeten zijn
   • Vrouwen die amenorroe zijn geworden door adjuvante chemotherapie, die vóór de chemotherapie premenopauzaal of perimenopauzaal waren, moeten ten minste 24 maanden amenorroe zijn geweest

   Fase IIa:

   • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 24 maanden amenorroe zijn geweest en follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik hebben.
   • Vrouwen van 50 jaar en ouder worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden amenorroïsch zijn geweest
   • Vrouwen die amenorroe zijn geworden door adjuvante chemotherapie, die vóór de chemotherapie premenopauzaal of perimenopauzaal waren, moeten ten minste 24 maanden amenorroe zijn geweest

   • Perimenopauzale vrouwen werden amenorroisch door blootstelling aan depot-LHRH-analogen*

     • Patiënten moeten gedurende ten minste 6 maanden LHRH-analogen hebben gebruikt
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 zonder verslechtering in de voorgaande 2 weken en minimale levensverwachting van 12 weken
5. Histologische bevestiging van borstkanker met gedocumenteerde positieve oestrogeenreceptorstatus (ER+) van primair of gemetastaseerd tumorweefsel volgens lokale laboratoriumparameters
6. Fase IIa: Verplichte levering van tumorbiopsie voor beoordeling van oncologische biomarkers

7. Voldoet aan criteria voor eerdere behandeling van borstkanker*:

   Veiligheidsinloop:

   • Terugval tijdens een enkel regime van adjuvante endocriene therapie met anastrozol of letrozol of
   • Progressie tijdens eerstelijns endocriene therapie met een niet-steroïde aromataseremmer (AI) voor borstkanker in een gevorderd stadium**. Gelijktijdige toediening van een gericht middel met de niet-steroïdale AI is toegestaan, mits alle toxiciteiten zijn hersteld tot CTCAE-graad 1 of lager dan 1. Voorafgaand chemotherapieschema in de geavanceerde setting is toegestaan. Chemotherapie toegediend in de adjuvante setting is toegestaan

   Fase IIa:

   o Progressie of progressie op enig moment tijdens de behandeling van borstkanker met endocriene therapie met een niet-steroïde AI.*** Gelijktijdige toediening van een gericht middel met de niet-steroïde AI is toegestaan ​​mits alle toxiciteiten zijn hersteld tot CTCAE-graad 1 of lager .

   • Voorafgaande chemotherapie in de geavanceerde en adjuvante setting is toegestaan.

   • Voorafgaande behandeling met exemestaan ​​met of zonder everolimus is toegestaan.

     • Patiënten met humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-positieve borstkanker hadden ten minste één eerdere lijn van HER2-gerichte therapie aangeboden moeten krijgen **Borstkanker in een gevorderd stadium: gemetastaseerde ziekte of lokaal gevorderde ziekte die niet vatbaar is voor behandeling met curatieve bedoelingen*** anastrozol of letrozol hoeft niet de meest recente therapie te zijn
8. Veiligheidsinloop: ten minste één laesie (meetbaar en/of niet-meetbaar) die nauwkeurig kan worden beoordeeld door middel van CT/MRI/gewone röntgenfoto's bij baseline en vervolgbezoeken Fase IIa: ten minste één laesie ≥ 10 mm in de langste diameter bij baseline (of ≥ 15 mm in de korte as voor nodale ziekte) die nauwkeurig kan worden gemeten met CT/MRI bij baseline en geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen. Patiënten met alleen in het bot gemetastaseerde kanker moeten een lytische of gemengde lytisch-blastische laesie hebben die nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT of MRI.
9. Veiligheidsinloop: deelname aan de studie moet worden voorafgegaan door minimaal 21 dagen behandeling met anastrozol of letrozol. Fase IIa: geen vaste duur van de behandeling met anastrozol of letrozol voorafgaand aan deelname aan de studie.

Uitsluitingscriteria

1. Behandeling met een van de volgende:

   1. Veiligheidsinloop: meer dan 1 regime van endocriene therapie voor gevorderde borstkanker
   2. eerdere blootstelling aan een FGFR-remmer
   3. Veiligheidsinloop: meer dan 1 eerdere behandeling met chemotherapie voor gevorderde borstkanker.
   4. krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 of CYP2D6, of substraten van CYP3A4 binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid)
   5. grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling
   6. radiotherapie met een breed bestralingsveld binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling; of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken voor de eerste dosis studiebehandeling
2. Met uitzondering van alopecia, alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 op het moment van aanvang van de studie
3. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen tenzij asymptomatisch, behandeld en stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
4. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten of actieve infectie

5. Een van de volgende cardiale criteria:

   1. In rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) >470 ms
   2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG, b.v. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok
   3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze de QT verlengt interval

6. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals gedefinieerd door een van de volgende parameters:

   Hemoglobine < 9,0 g/dl (<90,0 g/l) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,5 x 109 /l Aantal bloedplaatjes < 100 x 109 /l Alanineaminotransferase > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen Aspartaataminotransferase > 2,5 x ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 x ULN bij aanwezigheid van levermetastasen Totaal bilirubine > 1,5 x ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of > 3 x ULN bij de aanwezigheid van levermetastasen Creatinine > 1,5 keer ULN of creatinineklaring < 50ml/min Gecorrigeerd calcium > ULN Fosfaat > ULN

7. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde onderzoeksgeneesmiddel (IMP) door te slikken of eerdere significante darmresectie die absorptie van AZD4547 of anastrozol of letrozol zou verhinderen
8. Geschiedenis van overgevoeligheid voor anastrozol of letrozol
9. Geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, behalve adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom van de baarmoederhals en de ziekte die wordt bestudeerd

10. Een van de volgende oftalmologische criteria:*

    • Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van retinaal gepigmenteerd epitheelloslating (RPED)
    • Eerdere laserbehandeling of intra-oculaire injectie voor de behandeling van maculadegeneratie
    • Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van zachte drusen, drusenoïde RPE-onthechting en natte maculaire degeneratie.
    • Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
    • Huidig ​​​​bewijs of voorgeschiedenis van degeneratieve aandoeningen van het netvlies (bijv. erfelijk) *Patiënten met ongecontroleerd glaucoom of intra-oculaire druk >21 mmHg bij screening moeten worden doorverwezen voor oftalmologische behandeling en de aandoening moet worden gecontroleerd voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Gelijktijdige behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel of gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
12. Gelijktijdige behandeling met verboden medicijnen en wash-outperiode voor dat medicijn zullen niet voltooid zijn voordat met de studiemedicatie wordt begonnen