AZD4547 y anastrozol o letrozol (NSAI) en pacientes con cáncer de mama ER+ que han progresado con NSAI (RADICAL) (RADICAL)

Criterios de inclusión Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios.

1. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento
2. ≥ 25 años de edad (N.B. en consonancia con otros estudios con AZD4574 y debido a la preocupación por los posibles efectos sobre el esqueleto inmaduro)

3. Mujeres postmenopáusicas. Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han tenido una ovariectomía bilateral o si se aplican los siguientes requisitos específicos:

   Rodaje de seguridad:

   • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 24 meses y tienen niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico. Los pacientes con exposición previa a los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) de depósito deben tener 24 meses o más después de la última administración.
   • Las mujeres de 50 años o más se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses y las pacientes con exposición previa a análogos de LHRH de depósito deben tener 12 meses o más después de la última administración.
   • Las mujeres amenorreicas por quimioterapia adyuvante, que eran premenopáusicas o perimenopáusicas antes de la quimioterapia, deben haber estado amenorreicas durante al menos 24 meses.

   Fase IIa:

   • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 24 meses y tienen niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) y estradiol en el rango posmenopáusico.
   • Las mujeres de 50 años o más se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses.
   • Las mujeres amenorreicas por quimioterapia adyuvante, que eran premenopáusicas o perimenopáusicas antes de la quimioterapia, deben haber estado amenorreicas durante al menos 24 meses.

   • Mujeres perimenopáusicas con amenorrea por exposición a análogos de LHRH de depósito*

     • Los pacientes deben haber tomado análogos de LHRH durante al menos 6 meses.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas
5. Confirmación histológica de cáncer de mama con estado positivo documentado del receptor de estrógeno (RE+) de tejido tumoral primario o metastásico según parámetros de laboratorio locales
6. Fase IIa: provisión obligatoria de biopsia tumoral para la evaluación de biomarcadores oncológicos

7. Cumple con los criterios para el tratamiento previo del cáncer de mama*:

   Rodaje de seguridad:

   • Recaída durante un régimen único de terapia endocrina adyuvante con anastrozol o letrozol o
   • Progresión durante la terapia endocrina de primera línea con un inhibidor de la aromatasa (IA) no esteroideo para el cáncer de mama avanzado**. Se permite la coadministración de un agente dirigido con el IA no esteroideo siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado al Grado 1 de CTCAE o por debajo de 1 régimen previo de quimioterapia en el entorno avanzado. Se permite la quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.

   Fase IIa:

   o Avanzar o progresar en algún momento durante el tratamiento del cáncer de mama con terapia endocrina con un IA no esteroideo.*** Se permite la coadministración de un agente dirigido con el IA no esteroideo siempre que todas las toxicidades se hayan recuperado al Grado 1 de CTCAE o inferior .

   • Se permite la quimioterapia previa en el entorno avanzado y adyuvante.

   • Se permite el tratamiento previo con exemestano con o sin everolimus.

     • A las pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se les debería haber ofrecido al menos una línea previa de terapia dirigida a HER2 **Cáncer de mama avanzado: enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada que no es susceptible de tratamiento con intención curativa*** anastrozol o letrozol no tiene que ser la terapia más reciente
8. Prueba preliminar de seguridad: al menos una lesión (medible y/o no medible) que pueda evaluarse con precisión mediante TC/RM/radiografía simple al inicio y en las visitas de seguimiento Fase IIa: al menos una lesión ≥ 10 mm en la más larga diámetro al inicio (o ≥ 15 mm en el eje corto para enfermedad ganglionar) que se puede medir con precisión con CT/MRI al inicio y es adecuado para mediciones repetidas precisas. Los pacientes con cáncer metastásico solo óseo deben tener una lesión lítica o mixta lítico-blástica que pueda evaluarse con precisión mediante TC o RM.
9. Prueba de seguridad: el ingreso al estudio debe estar precedido por un mínimo de 21 días de tratamiento con anastrozol o letrozol. Fase IIa: no hay una duración establecida del tratamiento con anastrozol o letrozol antes del ingreso al estudio.

Criterio de exclusión

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Prueba de seguridad: más de 1 régimen de terapia endocrina para el cáncer de mama avanzado
   2. exposición previa a cualquier inhibidor de FGFR
   3. Prueba de seguridad: más de 1 régimen previo de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado.
   4. inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o CYP2D6, o sustratos de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan)
   5. cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   6. radioterapia con un amplio campo de radiación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
2. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de CTCAE al momento de comenzar el estudio
3. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
4. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas o infección activa

5. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   1. Intervalo QT corregido en reposo (QTc) >470 ms
   2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado
   3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT intervalo

6. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica definida por cualquiera de los siguientes parámetros:

   Hemoglobina < 9,0 g/dL (<90,0 g/L) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109 /L Recuento de plaquetas < 100 x 109 /L Alanina aminotransferasa > 2,5 x Límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas Aspartato aminotransferasa > 2,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas Bilirrubina total > 1,5 x ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 3 x ULN en la presencia de metástasis hepáticas Creatinina > 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina < 50 ml/min Calcio corregido > LSN Fosfato > LSN

7. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el medicamento en investigación formulado (IMP) o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción de AZD4547 o anastrozol o letrozol
8. Antecedentes de hipersensibilidad al anastrozol o al letrozol
9. Antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, carcinoma de cuello uterino y la enfermedad en estudio tratados adecuadamente.

10. Cualquiera de los siguientes criterios oftalmológicos:*

    • Evidencia actual o antecedentes de desprendimiento del epitelio pigmentado de la retina (RPED)
    • Tratamiento previo con láser o inyección intraocular para el tratamiento de la degeneración macular
    • Evidencia actual o antecedentes de drusas blandas, desprendimiento drusenoide del EPR y degeneración macular húmeda.
    • Evidencia actual o historia previa de oclusión de la vena retiniana (OVR)
    • Evidencia actual o antecedentes de enfermedades degenerativas de la retina (p. hereditario) *Los pacientes con glaucoma no controlado o presión intraocular >21 mmHg en la selección deben ser derivados para manejo oftalmológico y la condición debe ser controlada antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
11. Tratamiento concurrente con otro agente en investigación o uso de otro agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
12. El tratamiento simultáneo con medicamentos prohibidos y el período de lavado para ese medicamento no se habrán completado antes de comenzar con la medicación del estudio.