AZD4547 & Anastrozol oder Letrozol (NSAIs) bei ER+-Brustkrebspatientinnen mit Progression unter NSAIs (RADICAL) (RADICAL)

Einschlusskriterien Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen.

1. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge
2. Alter ≥ 25 Jahre (Hinweis in Übereinstimmung mit anderen Studien mit AZD4574 und aufgrund von Bedenken hinsichtlich möglicher Auswirkungen auf das unreife Skelett)

3. Frauen nach der Menopause. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie eine bilaterale Ovarektomie hatten oder die folgenden spezifischen Anforderungen zutreffen:

   Sicherheitseinlauf:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 24 Monaten amenorrhoisch sind und Follikel-stimulierende Hormon (FSH)- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich aufweisen. Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Depot-Luteininzing-Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analoga müssen 24 Monate oder länger nach der letzten Verabreichung sein
   • Frauen im Alter von 50 Jahren und älter gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten amenorrhoisch sind, und Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Depot-LHRH-Analoga müssen 12 Monate oder länger nach der letzten Verabreichung zurückliegen
   • Frauen, die durch eine adjuvante Chemotherapie amenorrhoisch geworden sind und vor der Chemotherapie prämenopausal oder perimenopausal waren, müssen seit mindestens 24 Monaten amenorrhoisch sein

   Phase IIa:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 24 Monaten amenorrhoisch sind und Follikel-stimulierende Hormon (FSH)- und Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich aufweisen.
   • Frauen ab 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten amenorrhoisch sind
   • Frauen, die durch eine adjuvante Chemotherapie amenorrhoisch geworden sind und vor der Chemotherapie prämenopausal oder perimenopausal waren, müssen seit mindestens 24 Monaten amenorrhoisch sein

   • Frauen in der Perimenopause, die durch die Exposition gegenüber Depot-LHRH-Analoga amenorrhoisch wurden*

     • Die Patienten müssen mindestens 6 Monate lang LHRH-Analoga eingenommen haben
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen
5. Histologische Bestätigung von Brustkrebs mit dokumentiertem positivem Östrogenrezeptorstatus (ER+) von primärem oder metastasiertem Tumorgewebe gemäß lokalen Laborparametern
6. Phase IIa: Verpflichtende Bereitstellung einer Tumorbiopsie zur Bestimmung onkologischer Biomarker

7. Erfüllt die Kriterien für eine vorherige Behandlung von Brustkrebs*:

   Sicherheitseinlauf:

   • Rückfall während einer einzigen adjuvanten endokrinen Therapie mit entweder Anastrozol oder Letrozol oder
   • Progression während einer endokrinen Erstlinientherapie mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (AI) bei fortgeschrittenem Brustkrebs**. Die gleichzeitige Verabreichung eines zielgerichteten Wirkstoffs mit dem nicht-steroidalen AI ist zulässig, sofern sich alle Toxizitäten auf CTCAE-Grad 1 oder darunter erholt haben. 1 vorherige Chemotherapie im fortgeschrittenen Setting ist zulässig. Eine adjuvante Chemotherapie ist zulässig

   Phase IIa:

   o Progression oder Progression zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Brustkrebsbehandlung unter endokriner Therapie mit einem nicht-steroidalen AI.*** Die gleichzeitige Verabreichung eines zielgerichteten Wirkstoffs mit dem nicht-steroidalen AI ist zulässig, vorausgesetzt, alle Toxizitäten haben sich auf CTCAE-Grad 1 oder darunter erholt .

   • Eine vorherige Chemotherapie im fortgeschrittenen und adjuvanten Setting ist zulässig.

   • Eine vorherige Behandlung mit Exemestan mit oder ohne Everolimus ist zulässig.

     • Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-positiven Brustkrebspatientinnen sollte mindestens eine vorherige Linie einer HER2-gerichteten Therapie angeboten worden sein **Fortgeschrittener Brustkrebs: metastasierte Erkrankung oder lokal fortgeschrittene Erkrankung, die einer Behandlung mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist *** Anastrozol oder Letrozol muss nicht die neueste Therapie sein
8. Sicherheits-Run-in: Mindestens eine Läsion (messbar und/oder nicht messbar), die durch CT/MRT/Neonröntgen zu Studienbeginn und bei Folgeuntersuchungen genau beurteilt werden kann. Phase IIa: Mindestens eine Läsion ≥ 10 mm an der längsten Stelle Durchmesser zu Studienbeginn (oder ≥ 15 mm in der kurzen Achse bei Lymphknotenerkrankungen), der mit CT/MRT zu Studienbeginn genau gemessen werden kann und für genaue wiederholte Messungen geeignet ist. Patienten mit nur knochenmetastasierendem Krebs müssen eine lytische oder gemischte lytisch-blastische Läsion haben, die durch CT oder MRT genau beurteilt werden kann.
9. Sicherheits-Run-in: Dem Studieneintritt muss eine Anastrozol- oder Letrozol-Behandlung von mindestens 21 Tagen vorausgehen. Phase IIa: Keine festgelegte Dauer der Anastrozol- oder Letrozol-Behandlung vor Studieneintritt.

Ausschlusskriterien

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Sicherheits-Run-in: mehr als 1 endokrines Therapieschema bei fortgeschrittenem Brustkrebs
   2. frühere Exposition gegenüber einem FGFR-Inhibitor
   3. Sicherheitseinlauf: mehr als 1 vorangegangene Chemotherapie bei fortgeschrittenem Brustkrebs.
   4. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder CYP2D6 oder Substrate von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut)
   5. größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   6. Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
2. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Studienbeginns größer als CTCAE-Grad 1 waren
3. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
4. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen oder aktive Infektionen

5. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   1. Ruhekorrigiertes QT-Intervall (QTc) >470 ms
   2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
   3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT verlängert Intervall

6. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, definiert durch einen der folgenden Parameter:

   Hämoglobin < 9,0 g/dl (< 90,0 g/l) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 x 109 /l Thrombozytenzahl < 100 x 109 /l Alaninaminotransferase > 2,5 x Upper Limit of Normal (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen Aspartataminotransferase > 2,5 x ULN wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 3 x ULN in das Vorhandensein von Lebermetastasen Kreatinin > 1,5-mal ULN oder Kreatinin-Clearance < 50 ml/min Korrigiertes Calcium > ULN Phosphat > ​​ULN

7. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Prüfpräparat (IMP) zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die die Resorption von AZD4547 oder Anastrozol oder Letrozol ausschließen würde
8. Geschichte der Überempfindlichkeit gegen Anastrozol oder Letrozol
9. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, des Gebärmutterhalskrebses und der zu untersuchenden Krankheit

10. Eines der folgenden ophthalmologischen Kriterien:*

    • Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte einer retinalen pigmentierten Epithelablösung (RPED)
    • Frühere Laserbehandlung oder intraokulare Injektion zur Behandlung der Makuladegeneration
    • Aktuelle Anzeichen oder Vorgeschichte von weichen Drusen, drusenoider RPE-Ablösung und feuchter Makuladegeneration.
    • Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
    • Aktueller Nachweis oder Vorgeschichte degenerativer Netzhauterkrankungen (z. erblich) * Patienten mit unkontrolliertem Glaukom oder Augeninnendruck > 21 mmHg beim Screening sollten zur ophthalmologischen Behandlung überwiesen und der Zustand vor der ersten Dosis des Studienmedikaments kontrolliert werden.
11. Gleichzeitige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Anwendung eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
12. Die gleichzeitige Behandlung mit verbotenen Medikamenten und die Auswaschphase für dieses Medikament sind vor Beginn der Studienmedikation nicht abgeschlossen