AZD4547 和 Anastrozole 或 Letrozole (NSAIs) 在 ER+ 乳腺癌患者中的应用 NSAIs (RADICAL) 取得进展 (RADICAL)

纳入标准患者必须满足以下所有标准。

1. 书面（签名并注明日期）知情同意书并能够配合治疗和随访
2. 年龄 ≥ 25 岁（注意与 AZD4574 的其他研究一致，并且考虑到对未成熟骨骼可能产生的影响）

3. 绝经后妇女。 如果女性进行了双侧卵巢切除术或符合以下特定要求，则她们将被视为绝经后：

   安全磨合：

   • 如果 50 岁以下的女性已经停经 24 个月并且促卵泡激素 (FSH) 和雌二醇水平处于绝经后范围，则她们将被视为绝经后。 先前接触过长效促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物的患者必须在最后一次给药后 24 个月或更长时间
   • 50 岁及以上的女性如果已经闭经 12 个月，则将被视为绝经后，并且之前接触长效 LHRH 类似物的患者必须在最后一次给药后 12 个月或更长时间
   • 因辅助化疗而闭经的女性，在化疗前处于绝经前或围绝经期，必须已闭经至少 24 个月

   第二阶段：

   • 如果 50 岁以下的女性已经停经 24 个月并且促卵泡激素 (FSH) 和雌二醇水平处于绝经后范围，则她们将被视为绝经后。
   • 50 岁及以上的女性如果已停经 12 个月，则视为绝经后
   • 因辅助化疗而闭经的女性，在化疗前处于绝经前或围绝经期，必须已闭经至少 24 个月

   • 围绝经期妇女因接触长效 LHRH 类似物而出现闭经*

     • 患者必须服用 LHRH 类似物至少 6 个月
4. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态 0-1，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周
5. 根据当地实验室参数，通过记录的原发性或转移性肿瘤组织的阳性雌激素受体状态 (ER+) 对乳腺癌进行组织学确认
6. IIa 期：强制提供肿瘤活检以评估肿瘤生物标志物

7. 符合先前治疗乳腺癌的标准*：

   安全磨合：

   • 在使用阿那曲唑或来曲唑的单一辅助内分泌治疗方案期间复发，或
   • 使用非甾体芳香化酶抑制剂 (AI) 治疗晚期乳腺癌的一线内分泌治疗期间的进展**。 如果所有毒性都已恢复到 CTCAE 1 级或低于 1 级，则允许联合使用靶向药物和非甾体类 AI，允许在晚期环境中进行化疗。 允许在辅助环境中进行化疗

   第二阶段：

   o 在使用非甾体 AI 进行内分泌治疗的乳腺癌治疗期间的某个时间点出现进展或进展。*** 如果所有毒性均已恢复至 CTCAE 1 级或以下，则允许将靶向药物与非甾体 AI 联合给药.

   • 允许在晚期和辅助环境中进行先前的化学疗法。

   • 允许在有或没有依维莫司的情况下使用依西美坦进行预先治疗。

     • 人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌患者应至少接受过一次 HER2 定向治疗 **晚期乳腺癌：转移性疾病或局部晚期疾病，不适合以治愈为目的的治疗 ***阿那曲唑或来曲唑不一定是最近的治疗
8. 安全磨合：至少一个病灶（可测量和/或不可测量）可以在基线和随访时通过 CT/MRI/X 平片准确评估 IIa 期：至少一个病灶最长 ≥ 10mm基线时的直径（或对于淋巴结疾病的短轴≥15mm），可以在基线时用 CT/MRI 准确测量，并适用于准确的重复测量。 仅有骨转移的癌症患者必须具有可以通过 CT 或 MRI 准确评估的溶骨性或混合性溶骨性病变。
9. 安全磨合：进入研究之前必须进行至少 21 天的阿那曲唑或来曲唑治疗 IIa 期：在进入研究之前没有设定阿那曲唑或来曲唑治疗的持续时间。

排除标准

1. 用以下任何一种方法治疗：

   1. 安全磨合：1个以上晚期乳腺癌内分泌治疗方案
   2. 既往接触过任何 FGFR 抑制剂
   3. 安全磨合：超过 1 种先前的晚期乳腺癌化疗方案。
   4. CYP3A4 或 CYP2D6 或 CYP3A4 底物的强效抑制剂或诱导剂在研究治疗首次给药前 2 周内（圣约翰草为 3 周）
   5. 研究治疗药物首次给药前 4 周内进行过大手术
   6. 在研究治疗的首次给药前 4 周内接受过大范围放射治疗；或在研究治疗的首次给药前 2 周内进行有限放射野的放射治疗以进行姑息治疗
2. 除脱发外，任何未解决的先前治疗的毒性在开始研究时大于 CTCAE 1 级
3. 脊髓压迫或脑转移，除非在研究治疗开始前至少 4 周无症状、经过治疗且病情稳定且不需要类固醇
4. 任何严重或不受控制的全身性疾病或活动性感染的证据

5. 任何以下心脏标准：

   1. 静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒
   2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如 完全性左束支传导阻滞，三度心脏传导阻滞
   3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下不明原因猝死或任何已知会延长 QT 的伴随药物间隔

6. 由以下任一参数定义的骨髓储备或器官功能不足：

   血红蛋白 < 9.0 g/dL (<90.0 g/L) 中性粒细胞绝对计数 (ANC) < 1.5 x 109 /L 血小板计数 < 100 x 109 /L 谷丙转氨酶 > 2.5 x 正常值上限 (ULN) 如果没有明显的肝转移或 > 5 x ULN 存在肝转移 天冬氨酸转氨酶 > 2.5 x ULN 如果没有可证实的肝转移或 > 5 x ULN 存在肝转移 总胆红素 > 1.5 x ULN 如果没有可证实的肝转移或 > 3 x ULN存在肝转移 肌酐 > ULN 的 1.5 倍或肌酐清除率 <50ml/min 校正钙 > ULN 磷酸盐 > ULN

7. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽配制的研究性药物产品 (IMP) 或之前进行过显着的肠切除术，这会妨碍 AZD4547 或阿那曲唑或来曲唑的吸收
8. 对阿那曲唑或来曲唑过敏史
9. 开始研究治疗前 5 年内有另一种恶性肿瘤病史，经过充分治疗的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈癌和研究中的疾病除外

10. 以下任何眼科标准：*

    • 视网膜色素上皮脱离 (RPED) 的当前证据或既往病史
    • 以前的激光治疗或眼内注射治疗黄斑变性
    • 软玻璃膜疣、玻璃膜疣样 RPE 脱离和湿性黄斑变性的当前证据或既往病史。
    • 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的当前证据或既往病史
    • 视网膜退行性疾病的当前证据或既往病史（例如 遗传性）*患有未控制的青光眼或筛选时眼内压 >21 mmHg 的患者应转诊进行眼科管理，并在研究治疗药物首次给药前控制病情。
11. 在研究治疗药物首次给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内与另一种研究药物同时治疗或使用另一种研究药物
12. 在开始研究药物治疗之前，与违禁药物的同时治疗和该药物的清除期尚未完成