AZD4547 og Anastrozol eller Letrozol (NSAI) hos ER+ brystkreftpasienter som har utviklet seg med NSAI (RADICAL) (RADICAL)

Inklusjonskriterier Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier.

1. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging
2. Alder ≥ 25 år (NB i tråd med andre studier med AZD4574 og på grunn av bekymring for mulige effekter på det umodne skjelettet)

3. Post menopausale kvinner. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har hatt en bilateral ooforektomi eller følgende spesifikke krav gjelder:

   Sikkerhetsinnkjøring:

   • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 24 måneder og har follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer i postmenopausal området. Pasienter som tidligere har vært utsatt for depot luteininerende hormonfrigjørende hormoner (LHRH)-analoger må være 24 måneder eller mer etter siste administrering
   • Kvinner i alderen 50 år og eldre vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder og pasienter med tidligere eksponering for depot LHRH-analoger må være 12 måneder eller mer etter siste administrering
   • Kvinner som har fått amenoré ved adjuvant kjemoterapi, som var premenopausale eller perimenopausale før kjemoterapi, må ha vært amenoréiske i minst 24 måneder

   Fase IIa:

   • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 24 måneder og har follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiolnivåer i postmenopausal området.
   • Kvinner i alderen 50 år og eldre vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder
   • Kvinner som har fått amenoré ved adjuvant kjemoterapi, som var premenopausale eller perimenopausale før kjemoterapi, må ha vært amenoréiske i minst 24 måneder

   • Perimenopausale kvinner ble amenoréiske fra eksponering for depot LHRH-analoger*

     • Pasienter må ha tatt LHRH-analoger i minst 6 måneder
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og forventet levetid på minimum 12 uker
5. Histologisk bekreftelse av brystkreft med dokumentert positiv østrogenreseptorstatus (ER+) av primært eller metastatisk tumorvev i henhold til lokale laboratorieparametre
6. Fase IIa: Obligatorisk utlevering av tumorbiopsi for vurdering av onkologiske biomarkører

7. Oppfyller kriterier for tidligere behandling av brystkreft*:

   Sikkerhetsinnkjøring:

   • Tilbakefall under ett enkelt regime med adjuvant endokrin behandling med enten anastrozol eller letrozol eller
   • Progresjon under endokrin førstelinjebehandling med en ikke-steroid aromatasehemmer (AI) for avansert brystkreft**. Samtidig administrering av et målrettet middel med den ikke-steroide AI er tillatt forutsatt at alle toksisiteter har kommet seg til CTCAE Grad 1 eller under 1 tidligere regime med kjemoterapi i avansert setting er tillatt. Kjemoterapi gitt i adjuvant setting er tillatt

   Fase IIa:

   o Progresjon eller progresjon på et tidspunkt under brystkreftbehandling på endokrin terapi med en ikke-steroid AI.*** Samtidig administrering av et målrettet middel med den ikke-steroide AI er tillatt forutsatt at alle toksisiteter har kommet seg til CTCAE grad 1 eller lavere .

   • Forutgående kjemoterapi i avansert og adjuvant setting er tillatt.

   • Forhåndsbehandling med exemestan med eller uten everolimus er tillatt.

     • Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) positiv brystkreftpasienter bør ha blitt tilbudt minst én tidligere serie med HER2-rettet behandling **Avansert brystkreft: metastatisk sykdom eller lokalt avansert sykdom som ikke er mottakelig for behandling med kurativ hensikt *** anastrozol eller letrozol trenger ikke å være den nyeste behandlingen
8. Sikkerhetsinnkjøring: Minst én lesjon (målbar og/eller ikke-målbar) som kan vurderes nøyaktig ved CT/MR/vanlig røntgen ved baseline og oppfølgingsbesøk Fase IIa: Minst én lesjon ≥ 10 mm i det lengste diameter ved baseline (eller ≥ 15 mm i den korte aksen for nodal sykdom) som kan måles nøyaktig med CT/MRI ved baseline og er egnet for nøyaktige gjentatte målinger. Pasienter med metastatisk benkreft må ha en lytisk eller blandet lytisk-blastisk lesjon som kan vurderes nøyaktig ved CT eller MR.
9. Sikkerhetsinnkjøring: Studiestart må innledes med minst 21 dager med anastrozol- eller letrozolbehandling. Fase IIa: Ingen fastsatt varighet av anastrozol- eller letrozolbehandling før studiestart.

Eksklusjonskriterier

1. Behandling med noen av følgende:

   1. Sikkerhetsinnkjøring: mer enn 1 kur med endokrin terapi for avansert brystkreft
   2. tidligere eksponering for en hvilken som helst FGFR-hemmer
   3. Safety run in: mer enn 1 tidligere kur med kjemoterapi for avansert brystkreft.
   4. potente hemmere eller induktorer av CYP3A4 eller CYP2D6, eller substrater av CYP3A4 innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen (3 uker for johannesurt)
   5. større operasjon innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen
   6. strålebehandling med et bredt strålefelt innen 4 uker før første dose av studiebehandling; eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker før første dose studiebehandling
2. Med unntak av alopecia, eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for studiestart
3. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling
4. Eventuelle tegn på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer eller aktiv infeksjon

5. Noen av følgende hjertekriterier:

   1. Hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 ms
   2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredje grads hjerteblokk
   3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT. intervall

6. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som definert av en av følgende parametere:

   Hemoglobin < 9,0 g/dL (<90,0 g/L) Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 1,5 x 109 /L Blodplateantall < 100 x 109 /L Alaninaminotransferase > 2,5 x øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 x ULN i nærvær av levermetastaser Aspartataminotransferase > 2,5 x ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 x ULN i nærvær av levermetastaser Total bilirubin > 1,5 x ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 3 x ULN i tilstedeværelsen av levermetastaser Kreatinin > 1,5 ganger ULN eller kreatininclearance <50ml/min Korrigert kalsium > ULN Fosfat > ULN

7. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte undersøkelsesmiddelet (IMP) eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket absorpsjon av AZD4547 eller anastrozol eller letrozol
8. Anamnese med overfølsomhet overfor anastrozol eller letrozol
9. Anamnese med annen malignitet innen 5 år før studiebehandlingen startet, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom i livmorhalsen og sykdommen som studeres

10. Noen av følgende oftalmologiske kriterier:*

    • Nåværende bevis eller tidligere historie med retinal pigmentert epitelløsning (RPED)
    • Tidligere laserbehandling eller intraokulær injeksjon for behandling av makuladegenerasjon
    • Nåværende bevis eller tidligere historie med myk drusen, drusenoid RPE-løsning og våt makuladegenerasjon.
    • Nåværende bevis eller tidligere historie med retinal veneokklusjon (RVO)
    • Nåværende bevis eller tidligere historie med retinal degenerative sykdommer (f.eks. arvelig) *Pasienter med ukontrollert glaukom eller intraokulært trykk >21 mmHg ved screening bør henvises til oftalmologisk behandling og tilstanden kontrolleres før første dose av studiebehandlingen.
11. Samtidig behandling med et annet undersøkelsesmiddel eller bruk av et annet undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen
12. Samtidig behandling med forbudte medisiner og utvaskingsperiode for det stoffet vil ikke ha blitt fullført før studiemedisinering startet