AZD4547 et anastrozole ou létrozole (AINS) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ER+ qui ont progressé sous AINS (RADICAL) (RADICAL)

Critères d'inclusion Les patients doivent remplir tous les critères suivants.

1. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi
2. Âgé ≥ 25 ans (N.B. en accord avec d'autres études avec AZD4574 et en raison de préoccupations d'effets possibles sur le squelette immature)

3. Femmes post-ménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont subi une ovariectomie bilatérale ou si les exigences spécifiques suivantes s'appliquent :

   Rodage de sécurité :

   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausiques si elles étaient en aménorrhée depuis 24 mois et avaient des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol dans la plage post-ménopausique. Les patients ayant déjà été exposés à des analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) doivent être âgés de 24 mois ou plus après la dernière administration
   • Les femmes âgées de 50 ans et plus seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois et les patientes ayant déjà été exposées à des analogues retard de la LHRH doivent être 12 mois ou plus après la dernière administration.
   • Les femmes rendues aménorrhéiques par une chimiothérapie adjuvante, qui étaient préménopausées ou périménopausées avant la chimiothérapie, doivent être en aménorrhée depuis au moins 24 mois

   Phase IIa :

   • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme post-ménopausiques si elles étaient en aménorrhée depuis 24 mois et avaient des taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol dans la plage post-ménopausique.
   • Les femmes âgées de 50 ans et plus seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois
   • Les femmes rendues aménorrhéiques par une chimiothérapie adjuvante, qui étaient préménopausées ou périménopausées avant la chimiothérapie, doivent être en aménorrhée depuis au moins 24 mois

   • Femmes en périménopause devenues aménorrhéiques suite à une exposition à des analogues retard de la LHRH*

     • Les patients doivent avoir pris des analogues de la LHRH pendant au moins 6 mois
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et espérance de vie minimale de 12 semaines
5. Confirmation histologique du cancer du sein avec statut positif documenté des récepteurs aux œstrogènes (ER+) du tissu tumoral primaire ou métastatique selon les paramètres de laboratoire locaux
6. Phase IIa : Fourniture obligatoire d'une biopsie tumorale pour l'évaluation des biomarqueurs oncologiques

7. Remplit les critères de traitement antérieur du cancer du sein* :

   Rodage de sécurité :

   • Rechute au cours d'un régime unique d'hormonothérapie adjuvante avec anastrozole ou létrozole ou
   • Progression au cours de l'hormonothérapie de première ligne avec un inhibiteur non stéroïdien de l'aromatase (IA) pour le cancer du sein avancé**. La co-administration d'un agent ciblé avec l'IA non stéroïdien est autorisée à condition que toutes les toxicités se soient rétablies à un grade CTCAE 1 ou inférieur à 1 traitement antérieur de chimiothérapie dans le cadre avancé est autorisé. La chimiothérapie administrée en situation adjuvante est autorisée

   Phase IIa :

   o Progression ou progression à un moment donné pendant le traitement du cancer du sein sous hormonothérapie avec un IA non stéroïdien.*** La co-administration d'un agent ciblé avec l'IA non stéroïdien est autorisée à condition que toutes les toxicités aient récupéré jusqu'au grade CTCAE 1 ou inférieur .

   • Une chimiothérapie antérieure dans le cadre avancé et adjuvant est autorisée.

   • Un traitement préalable par exémestane avec ou sans évérolimus est autorisé.

     • Les patientes atteintes d'un cancer du sein positif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) doivent avoir reçu au moins une ligne préalable de traitement dirigé contre HER2 **Cancer du sein avancé : maladie métastatique ou maladie localement avancée qui ne se prête pas à un traitement à visée curative *** l'anastrozole ou le létrozole n'a pas à être le traitement le plus récent
8. Test de sécurité : au moins une lésion (mesurable et/ou non mesurable) pouvant être évaluée avec précision par TDM/IRM/radiographie standard lors des visites de référence et de suivi Phase IIa : au moins une lésion ≥ 10 mm dans la plus longue diamètre au départ (ou ≥ 15 mm dans le petit axe pour la maladie ganglionnaire) qui peut être mesuré avec précision par CT/IRM au départ et convient à des mesures répétées précises. Les patients atteints d'un cancer métastatique uniquement osseux doivent avoir une lésion lytique ou mixte lytique-blastique qui peut être évaluée avec précision par TDM ou IRM.
9. Préliminaire d'innocuité : l'entrée dans l'étude doit être précédée d'un minimum de 21 jours de traitement par anastrozole ou létrozole Phase IIa : aucune durée définie de traitement par anastrozole ou létrozole avant l'entrée dans l'étude.

Critère d'exclusion

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. Test d'innocuité : plus d'un régime d'hormonothérapie pour le cancer du sein avancé
   2. exposition antérieure à un inhibiteur du FGFR
   3. Innocuité rodée : plus d'un schéma antérieur de chimiothérapie pour un cancer du sein avancé.
   4. inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6, ou substrats du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis)
   5. chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
   6. radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ; ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
2. À l'exception de l'alopécie, toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieur au grade CTCAE 1 au moment du début de l'étude
3. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales sauf si asymptomatique, traité et stable et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
4. Tout signe de maladies systémiques graves ou incontrôlées ou d'infection active

5. L'un des critères cardiaques suivants :

   1. Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 ms
   2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par ex. bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré
   3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT intervalle

6. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate telle que définie par l'un des paramètres suivants :

   Hémoglobine < 9,0 g/dL (<90,0 g/L) Numération absolue des neutrophiles (ANC) < 1,5 x 109 /L Numération plaquettaire < 100 x 109 /L Alanine aminotransférase > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) si aucune métastase hépatique démontrable ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques Aspartate aminotransférase > 2,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 x LSN en présence de métastases hépatiques Bilirubine totale > 1,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 3 x LSN en la présence de métastases hépatiques Créatinine > 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine < 50 ml/min Calcium corrigé > LSN Phosphate > LSN

7. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le médicament expérimental (IMP) formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait l'absorption d'AZD4547 ou d'anastrozole ou de létrozole
8. Antécédents d'hypersensibilité à l'anastrozole ou au létrozole
9. Antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant le début du traitement à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un carcinome du col de l'utérus et de la maladie à l'étude

10. L'un des critères ophtalmologiques suivants :*

    • Preuve actuelle ou antécédents de décollement de l'épithélium pigmenté rétinien (RPED)
    • Traitement antérieur au laser ou injection intra-oculaire pour le traitement de la dégénérescence maculaire
    • Preuve actuelle ou antécédents de drusen mou, de décollement drusénoïde de l'EPR et de dégénérescence maculaire humide.
    • Preuve actuelle ou antécédents d'occlusion de la veine rétinienne (RVO)
    • Preuve actuelle ou antécédents de maladies dégénératives rétiniennes (par ex. héréditaire) * Les patients présentant un glaucome non contrôlé ou une pression intra-oculaire > 21 mmHg lors de la sélection doivent être référés pour une prise en charge ophtalmologique et leur état doit être contrôlé avant la première dose du traitement à l'étude.
11. Traitement concomitant avec un autre agent expérimental ou utilisation d'un autre agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant la première dose du traitement à l'étude
12. Le traitement simultané avec des médicaments interdits et la période de sevrage pour ce médicament n'auront pas été terminés avant de commencer le médicament à l'étude