Säkerhet, effekt och farmakodynamik för en 60-minuters infusion av karfilzomib för progressivt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. MM med skovvis eller progressiv sjukdom vid studiestart

   a. Definierat som progressiv MM på patientens senaste behandlingsregim

2. Mätbar sjukdom, definierad av ett eller flera av följande (bedöms inom 14 dagar före första dosen):

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL, eller
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar, eller
   3. Endast hos patienter som inte uppfyller a eller b, använd sedan serumfri lätt kedja (SFLC) > 100 mg/L (involverad lätt kedja) och ett onormalt kappa/lamda-förhållande
3. Ålder ≥ 18 år
4. Förväntad livslängd ≥ 6 månader
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
6. Tillräcklig leverfunktion inom 14 dagar före första dosen, med bilirubin < 1,5 × den övre normalgränsen (ULN), och aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALAT) < 3 × ULN
7. LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekokardiogram (ECHO) är den föredragna metoden för utvärdering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) är acceptabelt om ECHO inte är tillgängligt.
8. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3 inom 14 dagar före första dosen. Screening ANC ska vara oberoende av stöd för granulocytkolonistimulerande faktor i ≥ 1 vecka och pegylerad granulocytkolonistimulerande faktor i ≥ 2 veckor.
9. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL inom 14 dagar före inskrivning. Användning av erytropoetiska stimulerande faktorer och transfusioner av röda blodkroppar (RBC) enligt institutionella riktlinjer är tillåten.
10. Trombocytantal ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm^3 om myelominblandning i benmärgen är > 50%) inom 14 dagar före första dosen. Patienter får inte ha fått blodplättstransfusioner under minst 7 dagar innan screening av trombocytantalet
11. Beräknat eller uppmätt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 15 ml/min inom 14 dagar före första dosen. Beräkningen baseras på en standardformel, såsom Cockcroft och Gault: [(140 - Ålder) x Massa (kg) / (72 x Kreatinin mg/dL)]; multiplicera resultatet med 0,85 om hon är
12. Skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder (FCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före första dosen och samtycka till att använda en effektiv preventivmetod under och i 3 månader efter den sista dosen av läkemedel (mer frekventa graviditetstest kan utföras om krävs enligt lokala bestämmelser). Postmenopausala kvinnor (> 45 år och utan mens i > 1 år) och kirurgiskt steriliserade kvinnor är undantagna från ett graviditetstest
14. Manliga patienter måste gå med på att använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel under studien och i 3 månader efter den sista dosen om de är sexuellt aktiva med en FCBP

Exklusions kriterier:

1. Multipelt myelom av IgM-subtyp
2. POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar)
3. Plasmacellsleukemi (> 2,0 × 109/L cirkulerande plasmaceller med standarddifferential)
4. Waldenströms makroglobulinemi
5. Amyloidos
6. Glukokortikoidbehandling (prednison > 30 mg/dag eller motsvarande) inom 7 dagar före första dosen
7. Cytotoxisk kemoterapi med godkända eller undersökta cancerläkemedel inom 28 dagar före första dosen
8. Behandling med bortezomib, talidomid eller lenalidomid inom 21 dagar före första dosen
9. Fokal strålbehandling inom 7 dagar före första dosen. Strålbehandling till ett utökat fält som involverar en betydande volym benmärg inom 21 dagar före inskrivningen (dvs. tidigare strålning måste ha varit mindre än 30 % av benmärgen)
10. Immunterapi inom 21 dagar före första dosen
11. Större operation inom 21 dagar före första dosen
12. Aktiv kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III till IV), symptomatisk ischemi eller överledningsstörningar okontrollerade av konventionell intervention. Hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen.
13. Akut aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika, antiviral (förutom antiviral behandling riktad mot HBV) eller antimykotika inom 14 dagar före första dosen
14. Känd seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV).
15. Känd hepatit B- eller C-virusinfektion (förutom för patienter med HBV som får och svarar på HBV antiviral behandling: dessa patienter är tillåtna)
16. Patienter med känd cirros

17. Andra malignitet under de senaste 3 åren, förutom:

    1. Tillräckligt behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller
    2. Karcinom in situ i livmoderhalsen
    3. Prostatacancer < Gleason poäng 6 med stabilt prostataspecifikt antigen (PSA) över 12 månader
    4. Bröstkarcinom in situ med fullständig kirurgisk resektion
    5. Behandlad medullär eller papillär sköldkörtelcancer
    6. Patienter med myelodysplastiskt syndrom
18. Signifikant neuropati (grad 3 till 4) inom 14 dagar före första dosen
19. Perifer neuropati med smärta ≥ G2 inom 14 dagar före första dosen
20. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar
21. Känd historia av allergi mot Captisol® (ett cyklodextrinderivat som används för att solubilisera karfilzomib)
22. Tidigare karfilzomibbehandling
23. Tidigare deltagande i alla Onyx-sponsrade fas 3-studier
24. Patienter med kontraindikation mot dexametason
25. Kontraindikation för något av de nödvändiga samtidiga läkemedlen eller stödjande behandlingar, inklusive överkänslighet mot antivirala läkemedel, eller intolerans mot hydrering på grund av redan existerande lung- eller hjärtsvikt
26. Pågående graft-versus-host-sjukdom
27. Patienter med pleurautgjutning som kräver thoracentes eller ascites som kräver paracentes inom 14 dagar före inskrivning
28. Okontrollerad hypertoni eller okontrollerad diabetes inom 14 dagar före inskrivning
29. Alla andra kliniskt signifikanta medicinska sjukdomar eller psykiatriska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kan störa efterlevnaden av protokollet eller en patients förmåga att ge informerat samtycke