Sikkerhed, effektivitet og farmakodynamik af en 60-minutters infusion af carfilzomib til progressivt myelomatose

Inklusionskriterier:

1. MM med recidiverende eller progressiv sygdom ved studiestart

   en. Defineret som progressiv MM på patientens sidste behandlingsregime

2. Målbar sygdom, som defineret ved et eller flere af følgende (vurderet inden for 14 dage før første dosis):

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL, eller
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer, eller
   3. Kun hos patienter, der ikke opfylder a eller b, så brug serumfri let kæde (SFLC) > 100 mg/L (involveret let kæde) og et unormalt kappa/lamda-forhold
3. Alder ≥ 18 år
4. Forventet levetid ≥ 6 måneder
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
6. Tilstrækkelig leverfunktion inden for 14 dage før første dosis, med bilirubin < 1,5 × den øvre grænse for normal (ULN) og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
7. LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metode til evaluering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) er acceptabel, hvis ECHO ikke er tilgængelig.
8. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3 inden for 14 dage før første dosis. Screening ANC skal være uafhængig af støtte til granulocytkolonistimulerende faktor i ≥ 1 uge og pegyleret granulocytkolonistimulerende faktor i ≥ 2 uger.
9. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL inden for 14 dage før tilmelding. Brug af erytropoietisk stimulerende faktorer og transfusioner af røde blodlegemer (RBC) i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt.
10. Blodpladetal ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm^3, hvis myelompåvirkning i knoglemarven er > 50%) inden for 14 dage før første dosis. Patienter må ikke have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før opnåelse af screening af blodpladetal
11. Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 15 ml/min inden for 14 dage før første dosis. Beregningen er baseret på en standardformel, såsom Cockcroft og Gault: [(140 - Alder) x Masse (kg) / (72 x Kreatinin mg/dL)]; gange resultatet med 0,85 hvis hun er
12. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (FCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før første dosis og acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under og i 3 måneder efter sidste dosis lægemiddel (hyppigere graviditetstests kan udføres, hvis påkrævet i henhold til lokale regler). Postmenopausale kvinder (> 45 år og uden menstruation i > 1 år) og kirurgisk steriliserede kvinder er undtaget fra en graviditetstest
14. Mandlige patienter skal acceptere at bruge en effektiv barrierepræventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis, hvis de er seksuelt aktive med en FCBP

Ekskluderingskriterier:

1. Myelomatose af IgM-subtype
2. POEMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
3. Plasmacelleleukæmi (> 2,0 × 109/L cirkulerende plasmaceller ved standard differential)
4. Waldenströms makroglobulinæmi
5. Amyloidose
6. Glukokortikoidbehandling (prednison > 30 mg/dag eller tilsvarende) inden for 7 dage før første dosis
7. Cytotoksisk kemoterapi med godkendte eller afprøvende kræftlægemidler inden for 28 dage før første dosis
8. Behandling med bortezomib, thalidomid eller lenalidomid inden for 21 dage før første dosis
9. Fokal strålebehandling inden for 7 dage før første dosis. Strålebehandling til et udvidet felt, der involverer et betydeligt volumen af ​​knoglemarv inden for 21 dage før indskrivning (dvs. forudgående stråling skal have været < 30 % af knoglemarven)
10. Immunterapi inden for 21 dage før første dosis
11. Større operation inden for 21 dage før første dosis
12. Aktiv kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] Klasse III til IV), symptomatisk iskæmi eller ledningsabnormiteter ukontrolleret af konventionel intervention. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis.
13. Akut aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, antiviral (undtagen antiviral behandling rettet mod HBV) eller antifungale midler inden for 14 dage før første dosis
14. Kendt human immundefekt virus (HIV) seropositivitet
15. Kendt hepatitis B- eller C-virusinfektion (bortset fra patienter med HBV, der modtager og reagerer på HBV antiviral behandling: disse patienter er tilladt)
16. Patienter med kendt skrumpelever

17. Anden malignitet inden for de seneste 3 år, bortset fra:

    1. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller planocellulær hudkræft
    2. Carcinom in situ af livmoderhalsen
    3. Prostatacancer < Gleason score 6 med stabilt prostataspecifikt antigen (PSA) over 12 måneder
    4. Brystkarcinom in situ med fuld kirurgisk resektion
    5. Behandlet medullær eller papillær skjoldbruskkirtelkræft
    6. Patienter med myelodysplastisk syndrom
18. Betydelig neuropati (grad 3 til 4) inden for 14 dage før første dosis
19. Perifer neuropati med smerte ≥ G2 inden for 14 dage før første dosis
20. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende
21. Kendt historie med allergi over for Captisol® (et cyclodextrinderivat, der bruges til at solubilisere carfilzomib)
22. Forudgående carfilzomib behandling
23. Forudgående deltagelse i ethvert Onyx-sponsoreret fase 3-forsøg
24. Patienter med kontraindikation for dexamethason
25. Kontraindikation til enhver af de påkrævede samtidige lægemidler eller understøttende behandlinger, herunder overfølsomhed over for antivirale lægemidler eller intolerance over for hydrering på grund af allerede eksisterende lunge- eller hjerteinsufficiens
26. Igangværende graft-versus-host-sygdom
27. Patienter med pleural effusion, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese inden for 14 dage før indskrivning
28. Ukontrolleret hypertension eller ukontrolleret diabetes inden for 14 dage før tilmelding
29. Enhver anden klinisk signifikant medicinsk sygdom eller psykiatrisk tilstand, der efter investigators mening kan forstyrre protokoloverholdelse eller en patients evne til at give informeret samtykke