Bezpieczeństwo, skuteczność i farmakodynamika 60-minutowego wlewu karfilzomibu w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego

Kryteria przyjęcia:

1. MM z nawracającą lub postępującą chorobą na początku badania

   A. Zdefiniowany jako postępujący MM w ostatnim schemacie leczenia pacjenta

2. Mierzalna choroba, zdefiniowana przez co najmniej jedno z poniższych kryteriów (oceniana w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki):

   1. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dl lub
   2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny lub
   3. Tylko u pacjentów, którzy nie spełniają kryteriów a lub b, należy stosować wolne łańcuchy lekkie w surowicy (SFLC) > 100 mg/l (zaangażowany łańcuch lekki) i nieprawidłowy stosunek kappa/lamda
3. Wiek ≥ 18 lat
4. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Odpowiednia czynność wątroby w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki, ze stężeniem bilirubiny < 1,5 × górnej granicy normy (GGN) oraz aminotransferazą asparaginianową (AspAT) i aminotransferazą alaninową (AlAT) < 3 × GGN
7. LVEF ≥ 40%. Preferowaną metodą oceny jest dwuwymiarowe echokardiogram przezklatkowy (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) jest dopuszczalne, jeśli ECHO nie jest dostępne.
8. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Badanie przesiewowe ANC powinno być niezależne od wspomagania czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów przez ≥ 1 tydzień i pegylowanym czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów przez ≥ 2 tygodnie.
9. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl w ciągu 14 dni przed włączeniem. Dozwolone jest stosowanie czynników stymulujących erytropoezę i transfuzji krwinek czerwonych (RBC) zgodnie z wytycznymi instytucji.
10. Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm^3, jeśli szpiczak zajmuje szpik kostny > 50%) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Pacjenci nie mogą otrzymywać transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed uzyskaniem przesiewowej liczby płytek krwi
11. Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 15 ml/min w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki. Obliczenia opierają się na standardowym wzorze, takim jak Cockcroft i Gault: [(140 - Wiek) x Masa (kg) / (72 x Kreatynina mg/dL)]; pomnóż wynik przez 0,85, jeśli kobieta
12. Pisemna świadoma zgoda zgodnie z wytycznymi federalnymi, lokalnymi i instytucjonalnymi
13. Pacjentki w wieku rozrodczym (FCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku (w przypadku wymagane przez lokalne przepisy). Kobiety po menopauzie (> 45 lat i nie miesiączkujące od > 1 roku) oraz kobiety sterylizowane chirurgicznie są zwolnione z testu ciążowego
14. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, jeśli są aktywni seksualnie i stosują FCBP

Kryteria wyłączenia:

1. Szpiczak mnogi podtypu IgM
2. Zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, białko monoklonalne i zmiany skórne)
3. Białaczka plazmocytowa (> 2,0 × 109/l krążących komórek plazmatycznych w standardowym różnicowaniu)
4. makroglobulinemia Waldenströma
5. amyloidoza
6. Terapia glikokortykosteroidami (prednizon > 30 mg/dobę lub równoważna) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką
7. Chemioterapia cytotoksyczna z zatwierdzonymi lub badanymi lekami przeciwnowotworowymi w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki
8. Leczenie bortezomibem, talidomidem lub lenalidomidem w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki
9. Radioterapia ogniskowa w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką. Radioterapia rozległego obszaru obejmującego znaczną objętość szpiku kostnego w ciągu 21 dni przed włączeniem (tj. wcześniejsze napromienianie musiało obejmować < 30% szpiku kostnego)
10. Immunoterapia w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką
11. Duża operacja w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki
12. Czynna zastoinowa niewydolność serca (klasa III do IV według NYHA), objawowe niedokrwienie lub zaburzenia przewodzenia niekontrolowane konwencjonalną interwencją. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
13. Ostra aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii ogólnoustrojowej, przeciwwirusowej (z wyjątkiem terapii przeciwwirusowej skierowanej na HBV) lub przeciwgrzybiczej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki
14. Znana seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
15. Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (z wyjątkiem pacjentów z HBV otrzymujących i reagujących na leczenie przeciwwirusowe HBV: ci pacjenci są dopuszczeni)
16. Pacjenci z rozpoznaną marskością wątroby

17. Drugi nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

    1. Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    2. Rak in situ szyjki macicy
    3. Rak gruczołu krokowego < 6 punktów w skali Gleasona ze stabilnym antygenem specyficznym dla gruczołu krokowego (PSA) przez 12 miesięcy
    4. Rak piersi in situ z pełną resekcją chirurgiczną
    5. Leczony rak rdzeniasty lub brodawkowaty tarczycy
    6. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym
18. Znacząca neuropatia (stopnia 3 do 4) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki
19. Neuropatia obwodowa z bólem ≥ G2 w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
21. Znana historia alergii na Captisol® (pochodna cyklodekstryny stosowana do rozpuszczania karfilzomibu)
22. Wcześniejsze leczenie karfilzomibem
23. Wcześniejszy udział w jakimkolwiek badaniu fazy 3 sponsorowanym przez firmę Onyx
24. Pacjenci z przeciwwskazaniami do deksametazonu
25. Przeciwwskazanie do któregokolwiek z wymaganych leków towarzyszących lub leczenia wspomagającego, w tym nadwrażliwość na leki przeciwwirusowe lub nietolerancja nawodnienia z powodu istniejącej wcześniej niewydolności płuc lub serca
26. Trwająca choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
27. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym wymagającym torakocentezy lub wodobrzuszem wymagającym paracentezy w ciągu 14 dni przed włączeniem
28. Niekontrolowane nadciśnienie lub niekontrolowana cukrzyca w ciągu 14 dni przed włączeniem
29. Każda inna klinicznie istotna choroba medyczna lub stan psychiczny, który w opinii badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody