Veiligheid, werkzaamheid en farmacodynamiek van een 60 minuten durende infusie van carfilzomib voor progressief multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. MM met recidiverende of progressieve ziekte bij aanvang van de studie

   A. Gedefinieerd als progressieve MM op het laatste behandelingsregime van de patiënt

2. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door een of meer van de volgende (beoordeeld binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis):

   1. Serum M-proteïne ≥ 0,5 g/dL, of
   2. Urine M-proteïne ≥ 200 mg/24 uur, of
   3. Alleen bij patiënten die niet voldoen aan a of b, gebruik dan serumvrije lichte keten (SFLC) > 100 mg/L (betrokken lichte keten) en een afwijkende kappa/lamda ratio
3. Leeftijd ≥ 18 jaar
4. Levensverwachting ≥ 6 maanden
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
6. Adequate leverfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis, met bilirubine < 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) en aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) < 3 × ULN
7. LVEF ≥ 40%. 2-D transthoracaal echocardiogram (ECHO) is de geprefereerde evaluatiemethode. Multigated Acquisition Scan (MUGA) is acceptabel als ECHO niet beschikbaar is.
8. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3 binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Screening ANC moet onafhankelijk zijn van ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor gedurende ≥ 1 week en gepegyleerde granulocyt-koloniestimulerende factor gedurende ≥ 2 weken.
9. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie. Het gebruik van erytropoëtische stimulerende factoren en transfusies van rode bloedcellen (RBC) volgens de richtlijnen van de instelling is toegestaan.
10. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm^3 als de betrokkenheid van myeloom in het beenmerg > 50%) is binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Patiënten mogen gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het bloedplaatjesonderzoek geen bloedplaatjestransfusies hebben gekregen
11. Berekende of gemeten creatinineklaring (CrCl) van ≥ 15 ml/min binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Berekeningen zijn gebaseerd op een standaardformule, zoals de Cockcroft en Gault: [(140 - Leeftijd) x Massa (kg) / (72 x Creatinine mg/dL)]; resultaat vermenigvuldigen met 0,85 indien vrouwelijk
12. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen
13. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel (er kunnen vaker zwangerschapstests worden uitgevoerd als vereist volgens lokale regelgeving). Postmenopauzale vrouwen (> 45 jaar en zonder menstruatie gedurende meer dan 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen zijn vrijgesteld van een zwangerschapstest
14. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen een effectieve barrièremethode van anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis als ze seksueel actief zijn met een FCBP

Uitsluitingscriteria:

1. Multipel myeloom van het IgM-subtype
2. POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen)
3. Plasmacelleukemie (> 2,0 × 109/L circulerende plasmacellen volgens standaard differentieel)
4. Waldenströms macroglobulinemie
5. amyloïdose
6. Behandeling met glucocorticoïden (prednison > 30 mg/dag of equivalent) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
7. Cytotoxische chemotherapie met goedgekeurde of experimentele geneesmiddelen tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
8. Behandeling met bortezomib, thalidomide of lenalidomide binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
9. Focale radiotherapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Bestralingstherapie naar een uitgebreid veld met een aanzienlijk beenmergvolume binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving (d.w.z. eerdere bestraling moet tot < 30% van het beenmerg zijn geweest)
10. Immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
11. Grote operatie binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
12. Actief congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III tot IV), symptomatische ischemie of geleidingsafwijkingen die niet onder controle zijn door conventionele interventie. Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
13. Acute actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen (behalve antivirale therapie gericht tegen HBV) of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
14. Bekende seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
15. Bekende hepatitis B- of C-virusinfectie (behalve patiënten met HBV die antivirale HBV-therapie krijgen en hierop reageren: deze patiënten zijn toegestaan)
16. Patiënten met bekende cirrose

17. Tweede maligniteit in de afgelopen 3 jaar, behalve:

    1. Adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker
    2. Carcinoom in situ van de baarmoederhals
    3. Prostaatkanker < Gleason-score 6 met stabiel prostaatspecifiek antigeen (PSA) gedurende 12 maanden
    4. Borstcarcinoom in situ met volledige chirurgische resectie
    5. Behandelde medullaire of papillaire schildklierkanker
    6. Patiënten met myelodysplastisch syndroom
18. Significante neuropathie (graad 3 tot 4) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
19. Perifere neuropathie met pijn ≥ G2 binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
20. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
21. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor Captisol® (een cyclodextrinederivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen)
22. Voorafgaande behandeling met carfilzomib
23. Voorafgaande deelname aan een door Onyx gesponsorde fase 3-studie
24. Patiënten met een contra-indicatie voor dexamethason
25. Contra-indicatie voor een van de vereiste gelijktijdig toegediende geneesmiddelen of ondersteunende behandelingen, waaronder overgevoeligheid voor antivirale middelen of intolerantie voor hydratatie vanwege een reeds bestaande long- of hartfunctiestoornis
26. Aanhoudende graft-versus-host-ziekte
27. Patiënten met pleurale effusies die thoracentese of ascites vereisen die paracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
28. Ongecontroleerde hypertensie of ongecontroleerde diabetes binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving
29. Elke andere klinisch significante medische ziekte of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van een patiënt om geïnformeerde toestemming te geven kan verstoren