Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakodynamik einer 60-minütigen Infusion von Carfilzomib bei progressivem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. MM mit rezidivierender oder fortschreitender Erkrankung bei Studieneintritt

   A. Definiert als progressives MM im letzten Behandlungsschema des Patienten

2. Messbare Erkrankung, definiert durch einen oder mehrere der folgenden Punkte (beurteilt innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis):

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl, oder
   2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden oder
   3. Nur bei Patienten, die a oder b nicht erfüllen, dann verwenden Sie Serumfreie Leichtkette (SFLC) > 100 mg/l (beteiligte Leichtkette) und ein abnormales Kappa/Lamda-Verhältnis
3. Alter ≥ 18 Jahre
4. Lebenserwartung ≥ 6 Monate
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Angemessene Leberfunktion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis mit Bilirubin < 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
7. LVEF ≥ 40 %. Das 2-D transthorakale Echokardiogramm (ECHO) ist die bevorzugte Auswertungsmethode. Multigated Acquisition Scan (MUGA) ist akzeptabel, wenn ECHO nicht verfügbar ist.
8. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Das Screening von ANC muss unabhängig von der Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors für ≥ 1 Woche und des pegylierten Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors für ≥ 2 Wochen sein.
9. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Die Verwendung von erythropoetischen stimulierenden Faktoren und Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) gemäß den institutionellen Richtlinien ist erlaubt.
10. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm^3, wenn die Myelombeteiligung im Knochenmark > 50 % beträgt) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor dem Erhalt der Screening-Thrombozytenzahl keine Thrombozytentransfusionen erhalten haben
11. Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥ 15 ml/min innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis. Die Berechnung basiert auf einer Standardformel wie Cockcroft und Gault: [(140 – Alter) x Masse (kg) / (72 x Kreatinin mg/dL)]; Ergebnis mit 0,85 multiplizieren, falls weiblich
12. Schriftliche Einverständniserklärung in Übereinstimmung mit föderalen, lokalen und institutionellen Richtlinien
13. Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben und sich bereit erklären, während und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Arzneimittels eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (häufigere Schwangerschaftstests können durchgeführt werden, wenn gemäß den örtlichen Vorschriften erforderlich). Postmenopausale Frauen (> 45 Jahre alt und ohne Menstruation seit > 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen sind von einem Schwangerschaftstest ausgenommen
14. Männliche Patienten müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn sie mit einem FCBP sexuell aktiv sind

Ausschlusskriterien:

1. Multiples Myelom vom IgM-Subtyp
2. POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen)
3. Plasmazellleukämie (> 2,0 × 109/l zirkulierende Plasmazellen nach Standarddifferential)
4. Waldenströms Makroglobulinämie
5. Amyloidose
6. Glucocorticoid-Therapie (Prednison > 30 mg/Tag oder Äquivalent) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis
7. Zytotoxische Chemotherapie mit zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen Krebstherapeutika innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis
8. Behandlung mit Bortezomib, Thalidomid oder Lenalidomid innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis
9. Fokale Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis. Strahlentherapie in einem erweiterten Feld mit einem erheblichen Knochenmarkvolumen innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme (d. h. vorherige Bestrahlung muss < 30 % des Knochenmarks gewesen sein)
10. Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis
11. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis
12. Aktive dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassen III bis IV), symptomatische Ischämie oder Überleitungsstörungen, die nicht durch herkömmliche Interventionen kontrolliert werden können. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
13. Akute aktive Infektion, die systemische Antibiotika, antivirale (außer gegen HBV gerichtete antivirale Therapie) oder Antimykotika innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis erfordert
14. Bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
15. Bekannte Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion (außer bei Patienten mit HBV, die eine antivirale HBV-Therapie erhalten und darauf ansprechen: diese Patienten sind zugelassen)
16. Patienten mit bekannter Zirrhose

17. Zweite Malignität innerhalb der letzten 3 Jahre, außer:

    1. Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    3. Prostatakrebs < Gleason-Score 6 mit stabilem prostataspezifischem Antigen (PSA) über 12 Monate
    4. Mammakarzinom in situ mit vollständiger chirurgischer Resektion
    5. Behandelter medullärer oder papillärer Schilddrüsenkrebs
    6. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom
18. Signifikante Neuropathie (Grad 3 bis 4) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
19. Periphere Neuropathie mit Schmerzen ≥ G2 innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis
20. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen
21. Bekannte Allergie gegen Captisol® (ein Cyclodextrin-Derivat, das zur Solubilisierung von Carfilzomib verwendet wird)
22. Vorherige Behandlung mit Carfilzomib
23. Vorherige Teilnahme an einer von Onyx gesponserten Phase-3-Studie
24. Patienten mit Kontraindikation für Dexamethason
25. Kontraindikation für eines der erforderlichen Begleitmedikamente oder unterstützende Behandlungen, einschließlich Überempfindlichkeit gegen antivirale Medikamente oder Flüssigkeitsintoleranz aufgrund einer vorbestehenden Lungen- oder Herzfunktionsstörung
26. Anhaltende Graft-versus-Host-Krankheit
27. Patienten mit Pleuraergüssen, die eine Thorakozentese oder Aszites erfordern, die eine Parazentese innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme erfordern
28. Unkontrollierter Bluthochdruck oder unkontrollierter Diabetes innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung
29. Jede andere klinisch signifikante medizinische Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit eines Patienten, eine Einverständniserklärung abzugeben, beeinträchtigen kann