Sikkerhet, effekt og farmakodynamikk av en 60-minutters infusjon av karfilzomib for progressivt myelomatose

Inklusjonskriterier:

1. MM med residiverende eller progredierende sykdom ved studiestart

   en. Definert som progressiv MM på pasientens siste behandlingsregime

2. Målbar sykdom, som definert av ett eller flere av følgende (vurdert innen 14 dager før første dose):

   1. Serum M-protein ≥ 0,5 g/dL, eller
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer, eller
   3. Bare hos pasienter som ikke oppfyller a eller b, bruk deretter serumfri lett kjede (SFLC) > 100 mg/L (involvert lett kjede) og et unormalt kappa/lamda-forhold
3. Alder ≥ 18 år
4. Forventet levealder ≥ 6 måneder
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
6. Tilstrekkelig leverfunksjon innen 14 dager før første dose, med bilirubin < 1,5 × øvre normalgrense (ULN), og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) < 3 × ULN
7. LVEF ≥ 40 %. 2-D transthorax ekkokardiogram (ECHO) er den foretrukne metoden for evaluering. Multigated Acquisition Scan (MUGA) er akseptabelt hvis ECHO ikke er tilgjengelig.
8. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3 innen 14 dager før første dose. Screening ANC skal være uavhengig av støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor i ≥ 1 uke og pegylert granulocyttkolonistimulerende faktor i ≥ 2 uker.
9. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL innen 14 dager før registrering. Bruk av erytropoietisk stimulerende faktorer og røde blodlegemer (RBC) transfusjoner i henhold til institusjonelle retningslinjer er tillatt.
10. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm^3 hvis myelominvolvering i benmargen er > 50%) innen 14 dager før første dose. Pasienter må ikke ha fått blodplatetransfusjoner i minst 7 dager før screening av blodplateantall
11. Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCl) på ≥ 15 ml/min innen 14 dager før første dose. Beregningen er basert på en standardformel, for eksempel Cockcroft og Gault: [(140 - Alder) x Masse (kg) / (72 x Kreatinin mg/dL)]; multipliser resultatet med 0,85 hvis kvinnen
12. Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder (FCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før første dose og godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under og i 3 måneder etter siste dose med legemiddel (hyppigere graviditetstester kan utføres hvis kreves i henhold til lokale forskrifter). Postmenopausale kvinner (> 45 år og uten menstruasjon i > 1 år) og kirurgisk steriliserte kvinner er unntatt fra en graviditetstest
14. Mannlige pasienter må godta å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon under studien og i 3 måneder etter siste dose hvis de er seksuelt aktive med en FCBP

Ekskluderingskriterier:

1. Myelomatose av IgM-subtype
2. POEMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer)
3. Plasmacelleleukemi (> 2,0 × 109/L sirkulerende plasmaceller ved standard differensial)
4. Waldenströms makroglobulinemi
5. Amyloidose
6. Glukokortikoidbehandling (prednison > 30 mg/dag eller tilsvarende) innen 7 dager før første dose
7. Cytotoksisk kjemoterapi med godkjent eller undersøkende kreftbehandling innen 28 dager før første dose
8. Behandling med bortezomib, thalidomid eller lenalidomid innen 21 dager før første dose
9. Fokal strålebehandling innen 7 dager før første dose. Strålebehandling til et utvidet felt som involverer et betydelig volum av benmarg innen 21 dager før påmelding (dvs. tidligere stråling må ha vært mindre enn 30 % av benmargen)
10. Immunterapi innen 21 dager før første dose
11. Større operasjon innen 21 dager før første dose
12. Aktiv kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse III til IV), symptomatisk iskemi eller ledningsavvik ukontrollert av konvensjonell intervensjon. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose.
13. Akutt aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, antiviral (unntatt antiviral behandling rettet mot HBV), eller antifungale midler innen 14 dager før første dose
14. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet
15. Kjent hepatitt B- eller C-virusinfeksjon (bortsett fra pasienter med HBV som mottar og responderer på HBV antiviral behandling: disse pasientene er tillatt)
16. Pasienter med kjent skrumplever

17. Andre malignitet i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra:

    1. Tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalceller eller plateepitel
    2. Karsinom in situ av livmorhalsen
    3. Prostatakreft < Gleason score 6 med stabilt prostataspesifikt antigen (PSA) over 12 måneder
    4. Brystkarsinom in situ med full kirurgisk reseksjon
    5. Behandlet medullær eller papillær kreft i skjoldbruskkjertelen
    6. Pasienter med myelodysplastisk syndrom
18. Betydelig nevropati (grad 3 til 4) innen 14 dager før første dose
19. Perifer nevropati med smerte ≥ G2 innen 14 dager før første dose
20. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammende
21. Kjent historie med allergi mot Captisol® (et cyklodekstrinderivat som brukes til å solubilisere karfilzomib)
22. Tidligere karfilzomibbehandling
23. Tidligere deltakelse i enhver Onyx-sponset fase 3-utprøving
24. Pasienter med kontraindikasjon mot deksametason
25. Kontraindikasjon til noen av de nødvendige samtidige legemidlene eller støttende behandlinger, inkludert overfølsomhet overfor antivirale legemidler, eller intoleranse mot hydrering på grunn av eksisterende lunge- eller hjertesvikt
26. Pågående graft-versus-host-sykdom
27. Pasienter med pleural effusjoner som krever thoracentese eller ascites som krever paracentese innen 14 dager før innmelding
28. Ukontrollert hypertensjon eller ukontrollert diabetes innen 14 dager før påmelding
29. Enhver annen klinisk signifikant medisinsk sykdom eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening kan forstyrre overholdelse av protokollen eller en pasients evne til å gi informert samtykke