Seguridad, eficacia y farmacodinamia de una infusión de 60 minutos de carfilzomib para el mieloma múltiple progresivo

Criterios de inclusión:

1. MM con enfermedad recidivante o progresiva al ingreso al estudio

   a. Definido como MM progresivo en el último régimen de tratamiento del paciente

2. Enfermedad medible, definida por uno o más de los siguientes (evaluados dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis):

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL, o
   2. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas, o
   3. Solo en pacientes que no cumplen con a o b, luego use cadena ligera libre en suero (SFLC)> 100 mg/L (cadena ligera involucrada) y una relación kappa/lamda anormal
3. Edad ≥ 18 años
4. Esperanza de vida ≥ 6 meses
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2
6. Función hepática adecuada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis, con bilirrubina < 1,5 × el límite superior normal (ULN) y aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 × ULN
7. FEVI ≥ 40%. El ecocardiograma transtorácico bidimensional (ECHO) es el método preferido de evaluación. La exploración de adquisición multiactivada (MUGA) es aceptable si ECHO no está disponible.
8. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 en los 14 días anteriores a la primera dosis. La detección prenatal debe ser independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos durante ≥ 1 semana y del factor estimulante de colonias de granulocitos pegilado durante ≥ 2 semanas.
9. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL en los 14 días anteriores a la inscripción. Se permite el uso de factores estimulantes eritropoyéticos y transfusiones de glóbulos rojos (RBC) según las pautas institucionales.
10. Recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm^3 si la afectación del mieloma en la médula ósea es > 50 %) en los 14 días anteriores a la primera dosis. Los pacientes no deben haber recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de obtener el recuento de plaquetas de detección.
11. Depuración de creatinina calculada o medida (CrCl) de ≥ 15 ml/min dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis. Los cálculos se basan en una fórmula estándar, como la de Cockcroft y Gault: [(140 - Edad) x Masa (kg) / (72 x Creatinina mg/dL)]; multiplicar el resultado por 0,85 si es mujer
12. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas federales, locales e institucionales
13. Las pacientes en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis y aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento (se pueden realizar pruebas de embarazo más frecuentes si requerido por las regulaciones locales). Las mujeres posmenopáusicas (> 45 años y sin menstruación durante > 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente están exentas de una prueba de embarazo
14. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera efectivo durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis si son sexualmente activos con un FCBP

Criterio de exclusión:

1. Mieloma múltiple de subtipo IgM
2. Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
3. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109/L de células plasmáticas circulantes por diferencial estándar)
4. Macroglobulinemia de Waldenström
5. Amilosis
6. Terapia con glucocorticoides (prednisona > 30 mg/día o equivalente) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis
7. Quimioterapia citotóxica con tratamientos anticancerígenos aprobados o en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis
8. Tratamiento con bortezomib, talidomida o lenalidomida dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
9. Radioterapia focal dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis. Radioterapia a un campo extendido que involucre un volumen significativo de médula ósea dentro de los 21 días anteriores a la inscripción (es decir, la radiación previa debe haber sido a < 30 % de la médula ósea)
10. Inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
11. Cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis
12. Insuficiencia cardíaca congestiva activa (clases III a IV de la New York Heart Association [NYHA]), isquemia sintomática o anomalías de la conducción no controladas por una intervención convencional. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis.
13. Infección activa aguda que requiere antibióticos sistémicos, antivirales (excepto terapia antiviral dirigida contra el VHB) o agentes antimicóticos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
14. Seropositividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
15. Infección conocida por el virus de la hepatitis B o C (excepto para pacientes con VHB que reciben y responden a la terapia antiviral contra el VHB: estos pacientes están permitidos)
16. Pacientes con cirrosis conocida

17. Segunda neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto:

    1. Cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente
    2. Carcinoma in situ del cuello uterino
    3. Cáncer de próstata < puntuación de Gleason 6 con antígeno prostático específico (PSA) estable durante 12 meses
    4. Carcinoma de mama in situ con resección quirúrgica completa
    5. Cáncer de tiroides medular o papilar tratado
    6. Pacientes con síndrome mielodisplásico
18. Neuropatía significativa (grados 3 a 4) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis
19. Neuropatía periférica con dolor ≥ G2 en los 14 días anteriores a la primera dosis
20. Pacientes de sexo femenino que están embarazadas o en período de lactancia
21. Antecedentes conocidos de alergia a Captisol® (un derivado de ciclodextrina utilizado para solubilizar carfilzomib)
22. Tratamiento previo con carfilzomib
23. Participación previa en cualquier ensayo de fase 3 patrocinado por Onyx
24. Pacientes con contraindicación a la dexametasona
25. Contraindicación para cualquiera de los medicamentos concomitantes requeridos o tratamientos de apoyo, incluida la hipersensibilidad a los medicamentos antivirales o la intolerancia a la hidratación debido a una insuficiencia pulmonar o cardíaca preexistente.
26. Enfermedad de injerto contra huésped en curso
27. Pacientes con derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
28. Hipertensión no controlada o diabetes no controlada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción
29. Cualquier otra enfermedad médica o condición psiquiátrica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.