Segurança, eficácia e farmacodinâmica de uma infusão de 60 minutos de carfilzomibe para mieloma múltiplo progressivo

Critério de inclusão:

1. MM com doença recidivante ou progressiva na entrada do estudo

   a. Definido como MM progressivo no último regime de tratamento do paciente

2. Doença mensurável, conforme definido por um ou mais dos seguintes (avaliado dentro de 14 dias antes da primeira dose):

   1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL, ou
   2. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas, ou
   3. Somente em pacientes que não atendem a ou b, use cadeia leve livre sérica (SFLC) > 100 mg/L (cadeia leve envolvida) e uma relação kappa/lamda anormal
3. Idade ≥ 18 anos
4. Expectativa de vida ≥ 6 meses
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Função hepática adequada dentro de 14 dias antes da primeira dose, com bilirrubina < 1,5 × o limite superior do normal (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) < 3 × LSN
7. FEVE ≥ 40%. O ecocardiograma transtorácico (ECO) bidimensional é o método preferido de avaliação. O Multigated Acquisition Scan (MUGA) é aceitável se o ECHO não estiver disponível.
8. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3 nos 14 dias anteriores à primeira dose. O rastreamento de CAN deve ser independente do suporte do fator estimulante de colônias de granulócitos por ≥ 1 semana e do fator estimulante de colônias de granulócitos peguilados por ≥ 2 semanas.
9. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL nos 14 dias anteriores à inscrição. O uso de fatores estimulantes eritropoiéticos e transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) de acordo com as diretrizes institucionais é permitido.
10. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 (≥ 50.000/mm^3 se o envolvimento do mieloma na medula óssea for > 50%) dentro de 14 dias antes da primeira dose. Os pacientes não devem ter recebido transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes de obter a contagem de plaquetas de triagem
11. Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCl) de ≥ 15 mL/min dentro de 14 dias antes da primeira dose. Os cálculos são baseados em uma fórmula padrão, como a de Cockcroft e Gault: [(140 - Idade) x Massa (kg) / (72 x Creatinina mg/dL)]; multiplique o resultado por 0,85 se for mulher
12. Consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes federais, locais e institucionais
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (FCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose e concordar em usar um método eficaz de contracepção durante e por 3 meses após a última dose do medicamento (testes de gravidez mais frequentes podem ser realizados se exigido pelos regulamentos locais). Mulheres na pós-menopausa (> 45 anos e sem menstruação por > 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente estão isentas de teste de gravidez
14. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose se forem sexualmente ativos com um FCBP

Critério de exclusão:

1. Mieloma múltiplo do subtipo IgM
2. Síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas)
3. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109/L células plasmáticas circulantes por diferencial padrão)
4. Macroglobulinemia de Waldenström
5. Amiloidose
6. Terapia com glicocorticóides (prednisona > 30 mg/dia ou equivalente) dentro de 7 dias antes da primeira dose
7. Quimioterapia citotóxica com terapêutica anticancerígena aprovada ou em investigação dentro de 28 dias antes da primeira dose
8. Tratamento com bortezomibe, talidomida ou lenalidomida até 21 dias antes da primeira dose
9. Radioterapia focal dentro de 7 dias antes da primeira dose. Radioterapia para um campo estendido envolvendo um volume significativo de medula óssea dentro de 21 dias antes da inscrição (ou seja, a radiação anterior deve ter sido < 30% da medula óssea)
10. Imunoterapia dentro de 21 dias antes da primeira dose
11. Grande cirurgia dentro de 21 dias antes da primeira dose
12. Insuficiência cardíaca congestiva ativa (New York Heart Association [NYHA] Classes III a IV), isquemia sintomática ou anormalidades de condução não controladas por intervenção convencional. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose.
13. Infecção ativa aguda que requer antibióticos sistêmicos, antivirais (exceto terapia antiviral direcionada ao HBV) ou agentes antifúngicos dentro de 14 dias antes da primeira dose
14. Soropositividade conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
15. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B ou C (exceto para pacientes com HBV recebendo e respondendo à terapia antiviral para HBV: esses pacientes são permitidos)
16. Pacientes com cirrose conhecida

17. Segunda malignidade nos últimos 3 anos, exceto:

    1. Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado
    2. Carcinoma in situ do colo do útero
    3. Câncer de próstata < escore de Gleason 6 com antígeno específico da próstata (PSA) estável por mais de 12 meses
    4. Carcinoma de mama in situ com ressecção cirúrgica completa
    5. Câncer de tireoide medular ou papilar tratado
    6. Pacientes com síndrome mielodisplásica
18. Neuropatia significativa (graus 3 a 4) dentro de 14 dias antes da primeira dose
19. Neuropatia periférica com dor ≥ G2 dentro de 14 dias antes da primeira dose
20. Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes
21. História conhecida de alergia a Captisol® (um derivado da ciclodextrina usado para solubilizar o carfilzomibe)
22. Tratamento prévio com carfilzomibe
23. Participação prévia em qualquer teste de fase 3 patrocinado pela Onyx
24. Pacientes com contraindicação para dexametasona
25. Contra-indicação a qualquer um dos medicamentos concomitantes necessários ou tratamentos de suporte, incluindo hipersensibilidade a medicamentos antivirais ou intolerância à hidratação devido a comprometimento pulmonar ou cardíaco preexistente
26. Doença do enxerto contra o hospedeiro em curso
27. Pacientes com derrames pleurais que requerem toracocentese ou ascite que requerem paracentese dentro de 14 dias antes da inscrição
28. Hipertensão não controlada ou diabetes não controlada dentro de 14 dias antes da inscrição
29. Qualquer outra doença médica ou condição psiquiátrica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade do paciente de dar consentimento informado