Bezpečnost, účinnost a farmakodynamika 60minutové infuze karfilzomibu pro progresivní mnohočetný myelom

Kritéria pro zařazení:

1. MM s recidivujícím nebo progresivním onemocněním při vstupu do studie

   A. Definováno jako progresivní MM v posledním léčebném režimu pacienta

2. Měřitelné onemocnění, jak je definováno jedním nebo více z následujících (posuzováno do 14 dnů před první dávkou):

   1. Sérový M-protein ≥ 0,5 g/dl, nebo
   2. M-protein moči ≥ 200 mg/24 hodin, popř
   3. Pouze u pacientů, kteří nesplňují a nebo b, pak použijte sérový volný lehký řetězec (SFLC) > 100 mg/l (zahrnutý lehký řetězec) a abnormální poměr kappa/lamda
3. Věk ≥ 18 let
4. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Přiměřená jaterní funkce během 14 dnů před první dávkou, s bilirubinem < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferázou (AST) a alaninaminotransferázou (ALT) < 3 x ULN
7. LVEF ≥ 40 %. Preferovanou metodou hodnocení je 2-D transtorakální echokardiogram (ECHO). Multigated Acquisition Scan (MUGA) je přijatelné, pokud ECHO není k dispozici.
8. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3 během 14 dnů před první dávkou. Screening ANC má být nezávislý na podpoře faktoru stimulujícího kolonie granulocytů po dobu ≥ 1 týdne a faktoru stimulujícího kolonie pegylovaných granulocytů po dobu ≥ 2 týdnů.
9. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl během 14 dnů před zařazením. Použití erytropoetických stimulačních faktorů a transfuze červených krvinek (RBC) podle institucionálních směrnic je povoleno.
10. Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3 (≥ 50 000/mm^3, pokud je postižení myelomu v kostní dřeni > 50 %) během 14 dnů před první dávkou. Pacienti nesmějí dostávat transfuze krevních destiček po dobu nejméně 7 dnů před získáním screeningového počtu krevních destiček
11. Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 15 ml/min během 14 dnů před první dávkou. Výpočty jsou založeny na standardním vzorci, jako je Cockcroft a Gault: [(140 - Věk) x Hmotnost (kg) / (72 x Kreatinin mg/dl)]; vynásobte výsledek 0,85, pokud je žena
12. Písemný informovaný souhlas v souladu s federálními, místními a institucionálními směrnicemi
13. Pacientky ve fertilním věku (FCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před první dávkou a musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během poslední dávky léku a po dobu 3 měsíců po ní (častější těhotenské testy mohou být prováděny, pokud vyžadováno podle místních předpisů). Ženy po menopauze (> 45 let a bez menstruace déle než 1 rok) a chirurgicky sterilizované ženy jsou osvobozeny od těhotenského testu
14. Muži musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​metody antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce, pokud jsou sexuálně aktivní s FCBP

Kritéria vyloučení:

1. Mnohočetný myelom podtypu IgM
2. POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny)
3. Plasmacelulární leukémie (> 2,0 × 109/l cirkulujících plazmatických buněk standardním diferenciálem)
4. Waldenströmova makroglobulinémie
5. Amyloidóza
6. Léčba glukokortikoidy (prednison > 30 mg/den nebo ekvivalent) během 7 dnů před první dávkou
7. Cytotoxická chemoterapie se schválenými nebo zkoušenými protinádorovými terapeutiky během 28 dnů před první dávkou
8. Léčba bortezomibem, thalidomidem nebo lenalidomidem během 21 dnů před první dávkou
9. Fokální radiační terapie během 7 dnů před první dávkou. Radiační terapie na rozšířené pole zahrnující významný objem kostní dřeně během 21 dnů před zařazením do studie (tj. předchozí ozařování muselo dosahovat < 30 % kostní dřeně)
10. Imunoterapie do 21 dnů před první dávkou
11. Velký chirurgický zákrok do 21 dnů před první dávkou
12. Aktivní městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třídy III až IV), symptomatická ischemie nebo poruchy vedení nekontrolované konvenční intervencí. Infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou.
13. Akutní aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirová (kromě antivirové terapie zaměřené na HBV) nebo antimykotika během 14 dnů před první dávkou
14. Známá séropozitivita viru lidské imunodeficience (HIV).
15. Známá infekce virem hepatitidy B nebo C (kromě pacientů s HBV, kteří dostávají a reagují na antivirovou léčbu HBV: tito pacienti jsou povoleni)
16. Pacienti se známou cirhózou

17. Druhá malignita za poslední 3 roky, kromě:

    1. Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
    2. Karcinom in situ děložního čípku
    3. Karcinom prostaty < Gleasonovo skóre 6 se stabilním prostatickým specifickým antigenem (PSA) po dobu 12 měsíců
    4. Karcinom prsu in situ s plnou chirurgickou resekcí
    5. Léčená medulární nebo papilární rakovina štítné žlázy
    6. Pacienti s myelodysplastickým syndromem
18. Významná neuropatie (3. až 4. stupně) během 14 dnů před první dávkou
19. Periferní neuropatie s bolestí ≥ G2 během 14 dnů před první dávkou
20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
21. Známá historie alergie na Captisol® (derivát cyklodextrinu používaný k solubilizaci karfilzomibu)
22. Předchozí léčba karfilzomibem
23. Předchozí účast v jakékoli studii fáze 3 sponzorované společností Onyx
24. Pacienti s kontraindikací dexamethasonu
25. Kontraindikace některého z požadovaných současně podávaných léků nebo podpůrné léčby, včetně přecitlivělosti na antivirotika nebo nesnášenlivosti hydratace v důsledku již existujícího poškození plic nebo srdce
26. Probíhající reakce štěpu proti hostiteli
27. Pacienti s pleurálními výpotky vyžadujícími torakocentézu nebo ascitem vyžadujícím paracentézu do 14 dnů před zařazením
28. Nekontrolovaná hypertenze nebo nekontrolovaný diabetes během 14 dnů před zařazením
29. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost pacienta dát informovaný souhlas