Безопасность, эффективность и фармакодинамика 60-минутной инфузии карфилзомиба при прогрессирующей множественной миеломе

Критерии включения:

1. ММ с рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием на момент включения в исследование

   а. Определяется как прогрессирующая ММ на фоне последней схемы лечения пациента.

2. Поддающееся измерению заболевание, определяемое одним или несколькими из следующих признаков (оценивается в течение 14 дней до первой дозы):

   1. Сывороточный М-белок ≥ 0,5 г/дл, или
   2. М-белок в моче ≥ 200 мг/24 часа, или
   3. Только у пациентов, которые не соответствуют требованиям a или b, следует использовать сывороточные свободные легкие цепи (SFLC) > 100 мг/л (задействованные легкие цепи) и аномальное соотношение каппа/лямбда
3. Возраст ≥ 18 лет
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
6. Адекватная функция печени в течение 14 дней до первой дозы, билирубин < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 × ВГН
7. ФВ ЛЖ ≥ 40%. Двухмерная трансторакальная эхокардиограмма (ЭХО) является предпочтительным методом оценки. Мультигейтное сканирование (MUGA) допустимо, если ECHO недоступно.
8. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3 в течение 14 дней до первой дозы. Скрининг ANC не должен зависеть от поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение ≥ 1 недели и пегилированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение ≥ 2 недель.
9. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл в течение 14 дней до регистрации. Разрешено использование эритропоэтических стимулирующих факторов и переливание эритроцитов (эритроцитов) в соответствии с руководящими принципами учреждения.
10. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3 (≥ 50 000/мм^3, если миелома поражает костный мозг > 50%) в течение 14 дней до первой дозы. Пациенты не должны получать переливание тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до получения скринингового количества тромбоцитов.
11. Расчетный или измеренный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 15 мл/мин в течение 14 дней до первой дозы. Расчеты основаны на стандартной формуле, такой как Кокрофт и Голт: [(140 - Возраст) x Масса (кг) / (72 x Креатинин мг/дл)]; умножьте результат на 0,85, если женщина
12. Письменное информированное согласие в соответствии с федеральными, местными и институциональными правилами
13. Пациентки детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы и согласиться использовать эффективный метод контрацепции во время и в течение 3 месяцев после последней дозы препарата (более частые тесты на беременность могут проводиться, если требуется в соответствии с местным законодательством). Женщины в постменопаузе (старше 45 лет и без менструаций > 1 года) и женщины, стерилизованные хирургическим путем, освобождаются от теста на беременность.
14. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы, если они ведут активную половую жизнь с FCBP.

Критерий исключения:

1. Множественная миелома подтипа IgM
2. Синдром POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и кожные изменения)
3. Плазмоклеточный лейкоз (> 2,0 × 109/л циркулирующих плазматических клеток по стандартной дифференциации)
4. Макроглобулинемия Вальденстрема
5. Амилоидоз
6. Терапия глюкокортикоидами (преднизолон > 30 мг/день или эквивалент) в течение 7 дней до первой дозы
7. Цитотоксическая химиотерапия одобренными или исследуемыми противоопухолевыми препаратами в течение 28 дней до первой дозы
8. Лечение бортезомибом, талидомидом или леналидомидом в течение 21 дня до первой дозы
9. Фокальная лучевая терапия в течение 7 дней до первой дозы. Лучевая терапия расширенного поля с вовлечением значительного объема костного мозга в течение 21 дня до включения в исследование (т. е. предыдущее облучение должно составлять < 30% костного мозга)
10. Иммунотерапия в течение 21 дня до первой дозы
11. Серьезная операция в течение 21 дня до первой дозы
12. Активная застойная сердечная недостаточность (классы III–IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), симптоматическая ишемия или нарушения проводимости, не контролируемые традиционным вмешательством. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы.
13. Острая активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противовирусных (кроме противовирусной терапии, направленной на ВГВ) или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до первой дозы
14. Известный серопозитивный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
15. Известная вирусная инфекция гепатита В или С (за исключением пациентов с ВГВ, получающих противовирусную терапию ВГВ и отвечающих на нее: эти пациенты допускаются)
16. Пациенты с известным циррозом

17. Второе злокачественное новообразование в течение последних 3 лет, за исключением:

    1. Адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи
    2. Карцинома in situ шейки матки
    3. Рак предстательной железы < 6 баллов по шкале Глисона со стабильным простат-специфическим антигеном (ПСА) в течение 12 месяцев
    4. Карцинома молочной железы in situ с полной хирургической резекцией
    5. Лечение медуллярного или папиллярного рака щитовидной железы
    6. Пациенты с миелодиспластическим синдромом
18. Значительная невропатия (степени 3–4) в течение 14 дней до первой дозы
19. Периферическая невропатия с болью ≥ G2 в течение 14 дней до первой дозы
20. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
21. Известный анамнез аллергии на Captisol® (производное циклодекстрина, используемое для растворения карфилзомиба)
22. Предшествующее лечение карфилзомибом
23. Предыдущее участие в любом испытании фазы 3, спонсируемом Onyx
24. Пациенты с противопоказаниями к дексаметазону
25. Противопоказания к любому из необходимых сопутствующих препаратов или поддерживающей терапии, включая повышенную чувствительность к противовирусным препаратам или непереносимость гидратации из-за существовавшей ранее легочной или сердечной недостаточности.
26. Продолжающаяся болезнь «трансплантат против хозяина»
27. Пациенты с плевральным выпотом, требующим торакоцентеза, или асцитом, требующим парацентеза, в течение 14 дней до включения в исследование.
28. Неконтролируемая артериальная гипертензия или неконтролируемый диабет в течение 14 дней до включения в исследование
29. Любое другое клинически значимое заболевание или психическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности пациента дать информированное согласие.