Nationellt ARVC-dataregister och biobank (ARVCRegistry)

BAKGRUND:

Arytmogen högerkammarkardiomyopati (ARVC) är ett familjärt tillstånd som kännetecknas av uppkomst av livshotande ventrikulära arytmier i tidig vuxen ålder, med ventrikulär takykardi, hjärtstillestånd eller plötslig död1. Sjukdomen diagnostiseras med ett brett utbud av tester som fokuserar på att avbilda den högra ventrikeln och bedöma omgivande arytmi eller onormalt elektriskt substrat.

Dessa faktorer sammanställs till en poäng som bildar ARVC Task Force Criteria, kända för att vara specifika men inte känsliga 2, 3. Dessa kriterier har reviderats 2010, vilket introducerar ett bredare och mer kvantitativt tillvägagångssätt för diagnos, inklusive genetiska testresultat, avsett att öka känsligheten utan att minska specificiteten 4. Ett onlineverktyg för beräkning av Task Force Criteria har utvecklats av huvudutredaren som möjliggör beräkning i realtid, med export till PDF- och excel-format, gratis för allmänt bruk (http://qstatistic.com/pdg/public.php?rep =arvc_cri). Dessa kriterier tar hänsyn till elektrokardiografiska fynd och avbildningsfynd, tillsammans med vävnadsanalys och familjehistoria. De förklarar fynd från genetiska tester, delvis förvirrade av den okända betydelsen av ett positivt genetiskt test i frånvaro av en fenotyp i en sjukdom med variabel penetrans och uttrycksförmåga 2, 4-12. Sjukdomen orsakas främst av defekter i cell-celladhesion.

PROJEKTGODKÄNNANDEPROCESS: För nya projekt och vidare analys

Nya projekt och förslag för det kanadensiska nationella ARVC-registret kommer att granskas från fall till fall av styrkommittén. Följande punkter måste inkluderas i varje nytt förslag:

1. Projektbeskrivning med nödvändig bakgrund, hypoteser och metodik/protokoll
2. En omfattande lista över finansieringskällor med en detaljerad budget
3. Lokal forskningsetisk nämnds (REB) godkännande

PATIENTREKRYTERING OCH SCREENINGPROCESS:

1. Patienter kommer att kontaktas för att delta i registret på specialkliniker som är involverade i registret över hela Kanada.

2. När väl informerat samtycke har erhållits ARVC-påverkade patienter kommer att genomgå baslinjedatainsamling inklusive:

   1. Samling av standard kliniska tester för ARVC (om drabbad patient) enligt lokal klinisk praxis d.v.s. MRT, EKG etc. Familjemedlemmar kommer att genomgå screening som bedöms nödvändigt av den lokala utredaren
   2. Baslinje klinisk historia
   3. Släkthistoria och träningshistoria
   4. En familjestamtavla kommer att konstrueras.
   5. Ett onlineverktyg för stamtavlakonstruktion har utvecklats av huvudutredaren Dr. Andrew Krahn som möjliggör skapande av stamtavlor i realtid samt länkning av patienter i en genetikdatabas, med export till PDF-format, (demonstrationsversion på https:/ /ocrr.ca/pdg/i.php?loc=dmo, kontakta kgibbs@providencehealth.bc.ca för åtkomst)
   6. Patienter kommer att registreras i databasen som vanliga fall som tidigare identifierats, eller incidentfall
   7. Annan testning om tillämpligt
3. Genetisk information (om tillämpligt). När informerat samtycke har erhållits kommer patienter att genomgå baslinjedatainsamling och kommer att bjudas in att delta i studiens valfria DNA-biobanksarm
4. Genetisk screening för ARVC är en standard klinisk utvärdering för individer med ARVC såväl som deras familjemedlemmar i 1:a graden. Detta kommer att göras kliniskt och skickas till kommersiella laboratorier enligt standarden vid vart och ett av de inskrivningscentra
5. Om deltagaren samtycker till studiens biobanksgren kommer ett extra blodprov (se ARVC Lab Manual för detaljer) att samlas in vid baslinjen och lagras för efterföljande analys. Dessa analyser kan inkludera mätning av serum Troponin T, NT-pro-BNP, C-reaktivt protein och andra biomarkörer för att bestämma deras samband med sjukdomens fortskridande; både när det gäller hjärtstrukturen (dvs. förändring i höger ventrikulär volym) och elektriskt substrat (d.v.s. antal ICD-chocker) över tiden.

DATAINSAMLING:

Baslinje:

1. Patienterna kommer att behöva lämna skriftligt informerat samtycke för att delta i studien.
2. Den lokala forskningsetiska nämnden (REB) måste godkänna alla informerade samtyckesdokument.
3. All demografisk information, kliniska tester och genetiska resultat kommer att föras in i en lösenordsskyddad databas.

Kärndatauppsättning (krävs):

Kärndatauppsättningen består av baslinje och uppföljande kliniska tester som kommer att fastställa deltagares behörighet enligt 2010 Revised Task Force Criteria. Kärndatauppsättningen kommer att innehålla följande:

1. Vilo-EKG
2. Signalmedelvärde för EKG
3. Transthorax ekokardiogram
4. Träningstest för löpband
5. 24 timmars Holter monitor
6. Hjärt-MR

Ytterligare testresultat (om kliniskt indicerat):

Följande innehåller en typisk lista över ytterligare testresultat som kan samlas in om de är tillgängliga. Dessa testresultat kan samlas in om de är kliniskt indicerade för deltagarna.

1. Höger ventrikulär angiografi
2. Höger ventrikulär biopsi
3. Höger ventrikulär spänningskarta
4. Förmåga att inducera ventrikulär takykardi vid elektrofysiologisk testning
5. Transesofagealt ekokardiogram
6. T-vågs alternaner
7. Hjärt-CT-skanning

Genetiska tester och resultat:

1. Valfritt blod som tas för banktjänster vid PHRI kommer att behandlas på varje lokal plats och skickas i Cryovials för banktjänster hos PHRI i Hamilton, Ontario. Insamlade prover (dvs. blod, saliv, DNA) kommer att behandlas lokalt innan leverans till PHRI.
2. Blod som tagits för vanliga kliniska ARVC-genetiska tester vid kommersiella laboratorier i Kanada (till exempel: i Ontario utför både SickKids Department of Pediatric Laboratory Medicine och CHEO Molecular Genetics Diagnostic Laboratory ARVC-tester) kan förpackas och skickas enligt var och en av de lokala laboratorierna oberoende specifikationer.
3. Genetiska testresultat kommer att föras in i en säker, lösenordsskyddad databas. Dessa resultat avidentifieras ytterligare med en kodlista så att det inte finns någon koppling till kliniska data.

Uppföljning:

Uppföljningsbesök för registret kommer att ske på årsbasis med följande tester:

1. Vilo-EKG
2. Signalmedelvärde för EKG
3. 24 timmars Holter Monitor
4. Klinisk historia
5. Screening för eventuella nya hjärtsymptom, såsom: synkope, hjärtklappning, hjärtstillestånd, ICD-implantat, ICD-terapi och plötslig död

Klinisk uppföljningsdata kommer att samlas in enligt lokal praxis. Det är idealiskt att omvärdera deltagarna kliniskt, men om detta av någon anledning inte är möjligt - en telefonintervju kan göras för att bedöma eventuella nya kliniska fynd eller nya händelser som har ägt rum.

Om webbplatsen vill göra en telefonuppföljning - krävs fortfarande följande kliniska tester för det årliga uppföljningsbesöket:

1. Vilo-EKG
2. Signalmedelvärde EKG om möjligt
3. 24 timmars Holter Monitor

EKG och Holter-spårningar kan erhållas från avlägsna områden och resultaten förs in i databasen för årlig uppföljning.

3-års omvärdering:

Efter tre års deltagande i studien kommer deltagarna att omvärderas baserat på 2010 års arbetsgruppskriterier. Detta inkluderar följande:

1. Vilo-EKG
2. Signalmedelvärde för EKG
3. Transthorax ekokardiogram
4. Träningstest för löpband
5. 24 timmars Holter monitor
6. Hjärt-MR
7. Klinisk historia
8. Screening för eventuella nya hjärtsymptom, såsom: synkope, hjärtklappning, hjärtstillestånd, ICD-implantat, ICD-terapi och plötslig död

Det finns för närvarande ingen skyldighet att ange data efter tre år, men webbplatser uppmanas att fortsätta följa upp deltagarna på obestämd tid. Registret är öppet och med lokalt REB-godkännande kan deltagarens uppföljningsdata fortsätta att matas in så länge som det deklareras i informationsbrevet som ursprungligen gavs till deltagaren.

DATAHANTERING:

Datapunkter för insamling finns i den internetbaserade databasen (se onlinedemo på https://www.qstatistic.com/arvc/demo ). Databasen finns på University of British Columbia Research Institute Vancouver British Columbia. Forskningsinstitutet följer nationella kanadensiska PIPEDAs sekretessriktlinjer. Data kommer att matas in direkt i e-CRF:erna för elektronisk inlämning till en server som finns på UBC Research Institute, Vancouver BC och kommer inte att samla in några personliga identifierare (lösenordsskyddat internetbaserat system).

Personliga identifierare kommer inte att samlas in och ämnets konfidentialitet kommer att säkerställas ytterligare utöver att upprätthålla avidentifikation genom att använda ämnesidentifikationsnummer för att motsvara data i de datoriserade filerna. Originalfiler som innehåller patientinformation kommer att finnas kvar hos den deltagande utredaren.

Enskild medicinsk information som erhållits som ett resultat av denna prövning anses vara konfidentiell och avslöjande till tredje part är förbjudet förutom av följande skäl; medicinsk information kan lämnas till försökspersonens personliga läkare eller annan lämplig medicinsk personal som ansvarar för försökspersonens välfärd. eCRF-systemet (elektronisk klinisk forskningsform) fungerar bäst i webbläsaren Firefox©. Denna webbläsare kan laddas ner från www.mozilla.org.

Tillgång till eCRF:erna kommer att utfärdas när webbplatsen har lokalt etiskt godkännande. .

ETISKA BETÄNKLIGHETER

Denna prövning kommer att genomföras i enlighet med protokollet, principer som fastställs i Helsingforsdeklarationen, Good Clinical Practice (GCP), enligt definitionen av International Conference on Harmonization (ICH), där tillämpligt, och alla andra lokala regulatoriska krav. Innan studien påbörjas måste utredaren ha ett skriftligt och daterat godkännande/positivt yttrande från den institutionella granskningsnämnden/den oberoende etiska kommittén (IRB/IEC) för protokollet och samtyckesformuläret.