THISTLE - HIV-HCV-silibininförsöket (THISTLE)

Kroniskt hepatit C-virus (HCV) är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet över hela världen med ett uppskattat antal av 180 miljoner infekterade patienter. Fram till 2012 var den nuvarande standardbehandlingen (SOC) av patienter med kronisk hepatit C en 24 till 72 veckor lång behandling med pegylerat interferon- och ribavirin (PR). Under 2012 har proteashämmarna (PI) telaprevir och boceprevir som första direktverkande HCV-läkemedel godkänts av den lokala schweiziska myndigheten för hepatit C mono-infekterade och HCV-HIV-saminfekterade individer. Emellertid är terapiframgången starkt begränsad i null-responders (NR) till tidigare PR. Behandling av HCV-HIV-saminfekterade individer med de nya PI:erna åtföljs av ytterligare utmaningar (t.ex. läkemedelsinteraktioner, toxicitet, hög pillerbörda). Patienter med avancerad fibros löper störst risk för dekompenserad leversjukdom och hepatocellulärt karcinom (HCC) och omedelbar behandlingsstart rekommenderas starkt. Nyligen visade data från mono-infekterade patienter att en 12-veckors kur med trippelterapi (TT) med telaprevir och PR följt av ytterligare 24 veckors PR hos tidigare icke-svarare resulterade i ett ihållande virologiskt svar (SVR) på endast 29 % . Hos HCV-HIV co-infekterade icke-responderare med ogynnsamma förutsättningar (t.ex. HCV-genotyp 1, interleukin 28 B icke-CC genotyp, avancerad leverfibros, hög baslinje HCV viral belastning) SVR efter TT förväntas till och med vara lägre. Dessa patienter behöver akut ytterligare terapeutiska alternativ med målet att utrota HCV för att förhindra ytterligare fibrosprogression och för att minska sjuklighet och dödlighet. En lovande substans inom området läkemedel som riktar sig mot HCV-replikationen är silibinin. Silibinin är huvudkomponenten i silymarin, ett extrakt av mjölktisteln Silybum marianum. Intravenöst silibinin (iSIL) riktar sig mot flera steg i virusets livscykel och uppvisar antioxiderande, antiinflammatoriska, antivirala och immunmodulerande egenskaper. iSIL hämmar HCV NS5B-polymerasaktiviteten direkt eller genom att störa bindningen av RNA till detta enzym. Dessutom verkar iSIL blockera virusinträde, virusöverföring och virusutsöndring. År 2008 tycks Ferenci et al. för första gången rapporterade den betydande kliniska antivirala effekten av intravenöst silibinin (iSIL) mot HCV i PR-non-responders. Administrering av 20 mg/kg iSIL hos 20 patienter ledde till en mycket signifikant minskning av virusmängden. Vi avser att undersöka effekten och tolerabiliteten av iSIL hos HIV-HCV-infekterade individer med avancerad leverfibros och tidigare icke- eller partiell respons på SOC. Alla inkluderade försökspersoner kommer att få en inledande behandling med iSIL i en dos på 20 mg/kg/dag (uttryckt som silibininkoncentration) en gång om dagen i 14 dagar. I slutet av THISTLE-studien, d.v.s. efter dagen för slutförandet av 14-dagars iSIL-administrationen (dag 15), kommer patienterna att övervägas för att få standardvård. Vi antar att minskningen av HCV-virusmängd avsevärt skulle förbättra chanserna för SVR eftersom minskningen av viral belastning både skulle öka effektiviteten av PR och minska oddsen för läkemedelsresistens mot HCV-specifik proteashämmare.

• Försök med läkemedel