DISTEL - De HIV-HCV Silibinin-studie (THISTLE)

Chronisch hepatitis C-virus (HCV) is wereldwijd een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit met naar schatting 180 miljoen geïnfecteerde patiënten. Tot 2012 was de huidige standaardbehandeling (SOC) van patiënten met chronische hepatitis C een behandeling van 24 tot 72 weken met gepegyleerd interferon en ribavirine (PR). In 2012 zijn de proteaseremmers (PI's) telaprevir en boceprevir als eerste direct werkende HCV-geneesmiddelen goedgekeurd door de lokale Zwitserse autoriteit voor met hepatitis C mono-geïnfecteerde en HCV-HIV-co-geïnfecteerde personen. Het succes van de therapie is echter sterk beperkt bij null-responders (NR) op eerdere PR. De behandeling van HCV-HIV co-geïnfecteerde personen met de nieuwe PI's gaat gepaard met extra uitdagingen (bijv. geneesmiddelinteracties, toxiciteit, hoge pilbelasting). Patiënten met vergevorderde fibrose lopen het grootste risico op gedecompenseerde leverziekte en hepatocellulair carcinoom (HCC) en het wordt sterk aanbevolen om snel met de behandeling te beginnen. Onlangs hebben gegevens van mono-geïnfecteerde patiënten aangetoond dat bij eerdere non-responders een kuur van 12 weken van een drievoudige therapie (TT) met telaprevir en PR gevolgd door nog eens 24 weken PR resulteerde in een aanhoudende virologische respons (SVR) van slechts 29% . Bij HCV-HIV co-geïnfecteerde non-responders met ongunstige randvoorwaarden (bijv. HCV-genotype 1, interleukine 28 B non-CC genotype, gevorderde leverfibrose, hoge baseline HCV viral load) SVR na TT zal naar verwachting zelfs lager zijn. Deze patiënten hebben dringend aanvullende therapeutische opties nodig met als doel HCV uit te roeien om verdere progressie van fibrose te voorkomen en morbiditeit en mortaliteit te verminderen. Een veelbelovende stof op het gebied van geneesmiddelen gericht op de HCV-replicatie is silibinine. Silibinin is het hoofdbestanddeel van silymarine, een extract van de Mariadistel Silybum marianum. Intraveneuze silibinine (iSIL) richt zich op meerdere stappen in de levenscyclus van het virus en vertoont antioxiderende, ontstekingsremmende, antivirale en immunomodulerende eigenschappen. iSIL remt de HCV NS5B-polymerase-activiteit direct of door de binding van RNA aan dit enzym te verstoren. Bovendien lijkt iSIL het binnendringen van virussen, de overdracht van virussen en de uitscheiding van virussen te blokkeren. In 2008 Ferenci et al. rapporteerde voor het eerst het substantiële klinische antivirale effect van intraveneus silibinine (iSIL) tegen HCV bij PR-non-responders. De toediening van 20 mg/kg iSIL bij 20 patiënten leidde tot een zeer significante afname van de viral load. We zijn van plan het effect en de verdraagbaarheid van iSIL te onderzoeken bij met HIV-HCV gecoïnfecteerde personen met gevorderde leverfibrose en eerdere niet- of gedeeltelijke respons op SOC. Alle geïncludeerde proefpersonen krijgen een inleidende therapie met iSIL in een dosering van 20 mg/kg/dag (uitgedrukt als silibinineconcentratie) eenmaal daags gedurende 14 dagen. Aan het einde van de THISTLE-studie, d.w.z. na de dag van voltooiing van de 14-daagse iSIL-toediening (dag 15), wordt overwogen of de patiënten in aanmerking komen voor standaardzorg. We gaan ervan uit dat de afname van de virale belasting van HCV de kansen op SVR aanzienlijk zou verbeteren, aangezien de vermindering van de virale belasting zowel de werkzaamheid van PR zou moeten verhogen als de kans op geneesmiddelresistentie tegen HCV-specifieke proteaseremmers zou verminderen.

• Proef met geneesmiddel