THISTLE - HIV-HCV-silibininforsøget (THISTLE)

Kronisk hepatitis C-virus (HCV) er en væsentlig årsag til morbiditet og dødelighed på verdensplan med et anslået antal på 180 millioner inficerede patienter. Indtil 2012 var den nuværende standardbehandling (SOC) af patienter med kronisk hepatitis C en 24-72 ugers behandling med pegyleret interferon- og ribavirin (PR). I 2012 blev proteasehæmmere (PI'er) telaprevir og boceprevir som første direkte virkende HCV-lægemidler godkendt af den lokale schweiziske myndighed til hepatitis C mono-inficerede og HCV-HIV-co-inficerede individer. Imidlertid er terapisucces stærkt begrænset i null-responders (NR) til tidligere PR. Behandling af HCV-HIV co-inficerede individer med de nye PI'er er ledsaget af yderligere udfordringer (f. lægemiddelinteraktioner, toksicitet, høj pillebyrde). Patienter med fremskreden fibrose har størst risiko for dekompenseret leversygdom og hepatocellulært karcinom (HCC), og hurtig behandlingsstart anbefales kraftigt. For nylig viste data fra mono-inficerede patienter, at et 12 ugers forløb med tredobbelt terapi (TT) med telaprevir og PR efterfulgt af yderligere 24 ugers PR hos tidligere ikke-responderende resulterede i et vedvarende virologisk respons (SVR) på kun 29 % . Hos HCV-HIV co-inficerede ikke-respondere med ugunstige forudsætninger (f.eks. HCV-genotype 1, interleukin 28 B non-CC genotype, fremskreden leverfibrose, høj baseline HCV viral load) SVR efter TT forventes endda at være lavere. Disse patienter har akut brug for yderligere terapeutiske muligheder med det mål at udrydde HCV for at forhindre yderligere fibroseprogression og for at reducere sygelighed og dødelighed. Et lovende stof inden for lægemidler rettet mod HCV-replikationen er silibinin. Silibinin er hovedbestanddelen af ​​silymarin, et ekstrakt af marietidsel Silybum marianum. Intravenøs silibinin (iSIL) retter sig mod flere trin i virusets livscyklus og udviser antioxidante, antiinflammatoriske, antivirale og immunmodulerende egenskaber. iSIL hæmmer HCV NS5B-polymeraseaktiviteten direkte eller ved at interferere med bindingen af ​​RNA til dette enzym. Derudover ser iSIL ud til at blokere virusindtrængning, virustransmission og virussekretion. I 2008 Ferenci et al. for første gang rapporterede den væsentlige kliniske antivirale effekt af intravenøs silibinin (iSIL) mod HCV i PR-non-respondere. Administration af 20 mg/kg iSIL til 20 patienter førte til et meget signifikant fald i viral belastning. Vi har til hensigt at undersøge effekten og tolerabiliteten af ​​iSIL hos HIV-HCV co-inficerede individer med fremskreden leverfibrose og tidligere ikke- eller delvis respons på SOC. Alle inkluderede forsøgspersoner vil modtage en indledende behandling med iSIL i en dosis på 20 mg/kg/dag (udtrykt som silibininkoncentration) én gang dagligt i 14 dage. Ved afslutningen af ​​THISTLE-undersøgelsen, dvs. efter dagen for afslutningen af ​​14-dages iSIL-administrationen (dag 15), vil patienterne blive overvejet for at være berettiget til at modtage standardbehandling. Vi antager, at faldet i HCV viral load væsentligt ville forbedre chancerne for SVR, da reduktionen af ​​viral load både skulle øge effektiviteten af ​​PR og reducere oddsene for lægemiddelresistens over for HCV-specifik proteasehæmmer.

• Forsøg med lægemiddel