THISTLE – Die HIV-HCV-Silibinin-Studie (THISTLE)

Das chronische Hepatitis-C-Virus (HCV) ist mit einer geschätzten Zahl von 180 Millionen infizierten Patienten weltweit eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität. Bis 2012 war die aktuelle Standardbehandlung (SOC) von Patienten mit chronischer Hepatitis C eine 24- bis 72-wöchige Therapie mit pegyliertem Interferon und Ribavirin (PR). Im Jahr 2012 wurden die Proteasehemmer (PIs) Telaprevir und Boceprevir als erste direkt wirkende HCV-Medikamente von der örtlichen Schweizer Behörde für Hepatitis-C-Monoinfizierte und HCV-HIV-koinfizierte Personen zugelassen. Allerdings ist der Therapieerfolg bei Null-Respondern (NR) auf eine frühere PR stark eingeschränkt. Die Behandlung von HCV-HIV-koinfizierten Personen mit den neuen PIs geht mit zusätzlichen Herausforderungen einher (z. B. Arzneimittelwechselwirkungen, Toxizität, hohe Pillenbelastung). Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose besteht das höchste Risiko für eine dekompensierte Lebererkrankung und ein hepatozelluläres Karzinom (HCC). Ein sofortiger Beginn der Behandlung wird dringend empfohlen. Kürzlich zeigten Daten von monoinfizierten Patienten, dass bei früheren Non-Respondern eine 12-wöchige Behandlung mit einer Dreifachtherapie (TT) mit Telaprevir und PR, gefolgt von einer weiteren 24-wöchigen PR, zu einer anhaltenden virologischen Reaktion (SVR) von nur 29 % führte. . Bei HCV-HIV-koinfizierten Non-Respondern mit ungünstigen Voraussetzungen (z.B. HCV-Genotyp 1, Interleukin 28 B Non-CC-Genotyp, fortgeschrittene Leberfibrose, hohe Ausgangs-HCV-Viruslast) Der SVR nach TT wird voraussichtlich sogar niedriger sein. Diese Patienten benötigen dringend zusätzliche Therapieoptionen mit dem Ziel, HCV auszurotten, um ein weiteres Fortschreiten der Fibrose zu verhindern und Morbidität und Mortalität zu reduzieren. Eine vielversprechende Substanz auf dem Gebiet der Medikamente, die auf die HCV-Replikation abzielen, ist Silibinin. Silibinin ist der Hauptbestandteil von Silymarin, einem Extrakt der Mariendistel Silybum marianum. Intravenöses Silibinin (iSIL) zielt auf mehrere Schritte im Lebenszyklus des Virus ab und weist antioxidative, entzündungshemmende, antivirale und immunmodulatorische Eigenschaften auf. iSIL hemmt die HCV-NS5B-Polymeraseaktivität direkt oder durch Beeinträchtigung der Bindung von RNA an dieses Enzym. Darüber hinaus scheint iSIL den Viruseintritt, die Virusübertragung und die Virussekretion zu blockieren. Im Jahr 2008 haben Ferenci et al. berichteten erstmals über die erhebliche klinische antivirale Wirkung von intravenösem Silibinin (iSIL) gegen HCV bei PR-Non-Respondern. Die Verabreichung von 20 mg/kg iSIL führte bei 20 Patienten zu einer hochsignifikanten Verringerung der Viruslast. Wir beabsichtigen, die Wirkung und Verträglichkeit von iSIL bei HIV-HCV-koinfizierten Personen mit fortgeschrittener Leberfibrose und vorheriger fehlender oder teilweiser Reaktion auf SOC zu untersuchen. Alle eingeschlossenen Studienteilnehmer erhalten 14 Tage lang einmal täglich eine Einstiegstherapie mit iSIL in einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag (ausgedrückt als Silibinin-Konzentration). Am Ende der THISTLE-Studie, d. h. nach dem Tag des Abschlusses der 14-tägigen iSIL-Verabreichung (Tag 15), werden die Patienten auf ihre Eignung für die Standardversorgung geprüft. Wir gehen davon aus, dass die Verringerung der HCV-Viruslast die Wahrscheinlichkeit einer SVR erheblich verbessern würde, da die Verringerung der Viruslast sowohl die Wirksamkeit der PR erhöhen als auch die Wahrscheinlichkeit einer Arzneimittelresistenz gegen HCV-spezifische Proteaseinhibitoren verringern sollte.

• Versuch mit Arzneimittel