Myeloproliferativa neoplasmer: en djupgående fallkontrollstudie (MOSAICC)

MPN är en grupp av hematopoetiska maligniteter som härrör från en transformerad hematopietisk stamfadercell. De kännetecknas av överproduktion av mogna funktionella blodkroppar. MPN har historiskt kallats myeloproliferativa störningar och har genomgått många ändringar i klassificeringen. 2008 års Världshälsoorganisation (WHO) klassificerar ett antal relaterade sjukdomar som MPN, inklusive polycytemia vera (PV), essentiell trombocytemi (ET) och primär/idiopatisk myelofibros (PMF)2. Rapporterade incidensfrekvenser varierar från 0,02 till 2,8 per 100 000 personer3-5 men är inte väl karakteriserade med hälften av patienterna asymtomatiska vid diagnos6. I Nordirland (NI) rapporteras prevalensen av ET vara 18 per 100 000 personer (via korrespondens, Mary McMullin). PV och ET är indolenta neoplasmer med bättre prognos (88 % respektive 92 % 3-års överlevnad) jämfört med PMF som har 63 % 3-års överlevnad i USA5.

De huvudsakliga studiemålen är att:

• Utveckla ett telefonbaserat frågeformulär för att undersöka potentiella riskfaktorer förknippade med MPN.
• Bedöma tillförlitligheten och giltigheten av studieenkäten.

• Bestäm vilken kontrollgrupp som ska undersökas genom att undersöka:

  • Svarsfrekvens.
  • Representativitet för kontrollgrupper.
• Bedöma rekryteringsförfaranden.
• Bestäm om att erbjuda ersättning för utgifter (£10 per person) uppmuntrar kontrolldeltagande och förbättrad representativitet för den allmänna befolkningen.

En fallkontrollmetod valdes eftersom det är den mest kostnadseffektiva metoden för att få information om etiologin för sällsynta sjukdomar som MPN. En prospektiv kohortstudie skulle kräva deltagande från miljontals individer som följs under en lång tidsperiod. Ett sjukhusbaserat tillvägagångssätt valdes framför ett befolkningsbaserat tillvägagångssätt för att säkerställa att studien var mer genomförbar och kunde rullas ut till ett antal centra i Storbritannien.

Störningarna som undersöks är:

• Polycytemi vera
• Essentiell trombocytemi
• Primär myelofibros

Inledningsvis kommer det att finnas en plats i Belfast, Nordirland och en i Southampton, England. Fall kommer att identifieras och rekryteras genom Prof Mary Frances McMullin vid Belfast City Hospital (BCH), Belfast Health and Social Care Trust, Nordirland och Dr Andrew Duncombe, vid University Hospital Southampton NHS Foundation Trust (UHS), Southampton, England.

Efter slutförandet av den explorativa studien är det planerat att andra platser i Storbritannien kommer att bjudas in att delta genom Clinical Research Network.

. FALLSUNDERSÖKNING Rekryteringen kommer att pågå under en 12-månadersperiod. Det uppskattas att minst 100 incidenter och vanliga MPN-fall kommer att rekryteras från de två platserna under denna tidsram; 50 från Belfast, NI och 50 från Southampton, England. Den riktade fördelningen av fall som beräknas vara genomförbara är 40 PV-, 40 ET- och 20 PMF-fall. Färre PMF-fall förväntas då incidensen är lägre än PV och ET. Både incidenter och vanliga fall kommer att rekryteras i den explorativa fall-kontrollstudien och tidsfördelningen sedan diagnosen utvärderades. En av huvudbegränsningarna med att inkludera vanliga fall är att riskfaktorer kan skilja sig åt hos dem som överlever en lång period efter diagnosen jämfört med dem som dör kort efter diagnosen. Eftersom PV och ET har låga dödligheter förväntas det att detta inte kommer att påverka utvärderingen av etiologin för dessa tillstånd i någon större utsträckning. Men för PMF, som har en högre dödlighet än PV eller ET, kommer fall att rekryteras så nära diagnos som möjligt.

Kvalificerade fall kommer att identifieras av de två ledande klinikerna Prof McMullin (Belfast) och Dr Duncombe (Southampton) under närvaro vid deras rutinkliniker. Prof McMullin och Dr Duncombe kommer att säkerställa att potentiella fall uppfyller studiens inklusionskriterier (avsnitt 2.5) och tillhandahåller detaljerad information om kategoriseringen av fallet (PV, ET, PMF), vilka diagnostiska kriterier som har uppfyllts och patientens kliniska historia .

Patienter kommer att bjudas in att delta i studien genom brev från sin ansvarig läkare med ett informationsblad. Icke-respondenter kommer att randomiseras till att antingen få ett påminnelsebrev eller en telefonkontakt från sitt vårdteam.

Valet av kontrollgrupp är ett viktigt övervägande i alla fall-kontrollstudier. Kontroller som rekryteras från den allmänna befolkningen genom allmänläkare, befolkningsregister, grannskapskontroller eller slumpmässig siffra är idealiska för att identifiera ett representativt urval av befolkningen från vilken fallpopulationen identifierades. Dessa grupper har dock ofta låga svarsfrekvenser och selektionsbias uppstår oundvikligen. Andra kontrollgrupper som vän-, familje- eller sjukhuskontroller har mycket högre svarsfrekvens men faktorerna förknippade med vänskap, familj eller sjukhusvistelse kan innebära att dessa grupper är mindre representativa för den allmänna befolkningen. För syftet med denna studie kommer två kontrollgrupper att rekryteras; Allmänna kontroller och icke-blodsläktingar (inklusive makar) eller vänkontroller. Studien kommer att undersöka svarsfrekvens, skillnader i studiens egenskaper mellan kontrollgrupper och generaliserbarhet till befolkningen med hjälp av populationsbaserad statistik.

2.8.1 GP-kontroller Inom varje studieplats kommer 5 GP, som återspeglar den geografiska fördelningen av MPN-fall, att kontaktas för att underlätta identifiering och rekrytering av kontroller och för att utföra flebotomi. Varje praktik kommer att erbjudas £200 för deltagande i studien.

2.8.1.1 Northern Ireland Control Rekrytering i Nordirland kommer att genomföras med hjälp av Northern Ireland Clinical Research Network (Primary Care) (NICRN (PC)) som arbetar i partnerskap med GP-praxis för att ge stöd, vägledning och underlätta forskning. NICRN-sjuksköterskorna som arbetar med praktiken har ett sekretessavtal och ett hederskontrakt med praktiken. Praktiken levereras med en studiefil, som förvaras på en säker plats på praktiken och innehåller studieprotokollet och all relevant studieinformation inklusive det ifyllda formuläret för forskningsstyrning och kontaktuppgifter för forskare och NICRN (PC)-personal.

Efter överenskommelse och överenskommelse med praktikpartners kommer forskningssköterskan att boka tid med praktikchefen (PM) som antingen kommer att underlätta för praktikpersonalen att göra en datorsökning för att slumpmässigt välja potentiella kontroller eller förse sjuksköterskan med sitt eget unika användarnamn och lösenord för att göra det. Sökningen kommer att utföras med hjälp av övningsdatorsystemets inbyggda randomiseringsprogram, baserat på en numrerad lista över ålders- och könsmatchade patienter (ungefär 2 per MPN-fall, beräknat på en förslitningsgrad på 40-50%). Allmänläkaren kommer att bli ombedd att bekräfta valbarheten för varje potentiell kontrollpatient innan de får studieinformation från praktiken.

Studieinformation kommer att skickas till berättigade kontrollpatienter från kliniken på övningspapper och med ett brev, undertecknat av GP, som bjuder in dem att delta. För att spåra patientsvar kommer varje kuvert att ha ett unikt kodnummer skrivet på framsidan. Ett patientspårningsformulär med det unika kodnumret skrivet bredvid det relevanta namnet på listan över kontrollpatienter sparas i övningsstudiefilen för att spåra responders och non-responders för uppföljningsändamål. Ingen patientidentifierbar data kommer att tas bort från praktiken när som helst.

Icke-respondenter kommer att randomiseras till att antingen få ett påminnelsebrev cirka två veckor efter det första e-postutskicket eller för att få ett telefonsamtal från övningspersonalen med hjälp av uppföljande telefonutskrift.

2.8.1.2 Southampton Forskningssjuksköterskan i Southampton kommer att arbeta i partnerskap med läkares praxis för att ge stöd, vägledning och underlätta forskning. Ett hederskontrakt och sekretessavtal kommer att ordnas med praktikerna.. Detta kommer att inkludera sjuksköterskornas NMC-nummer och kopior av GCP-utbildningsintyg. Praktiken levereras med en studiefil, som förvaras på en säker plats på praktiken och innehåller studieprotokollet och all relevant studieinformation inklusive det ifyllda formuläret för forskningsstyrning och kontaktuppgifter för forskare och NICRN (PC)-personal.

Efter överenskommelse och överenskommelse med praktikpartners kommer forskningssköterskan att boka tid med praktikchefen (PM) som antingen kommer att underlätta för praktikpersonalen att göra en datorsökning för att slumpmässigt välja potentiella kontroller eller förse sjuksköterskan med sitt eget unika användarnamn och lösenord för att göra det. Sökningen kommer att utföras med hjälp av övningsdatorsystemets inbyggda randomiseringsprogram, baserat på en numrerad lista över ålders- och könsmatchade patienter (ungefär 2 per MPN-fall, beräknat på en förslitningsgrad på 40-50%). Allmänläkaren kommer att bli ombedd att bekräfta valbarheten för varje potentiell kontrollpatient innan de får studieinformation från praktiken.

Studieinformation kommer att skickas till berättigade kontrollpatienter från kliniken på övningspapper och med ett brev, undertecknat av GP, som bjuder in dem att delta. För att spåra patientsvar kommer varje kuvert att ha ett unikt kodnummer skrivet på framsidan. Ett patientspårningsformulär med det unika kodnumret skrivet bredvid det relevanta namnet på listan över kontrollpatienter sparas i övningsstudiefilen för att spåra responders och non-responders för uppföljningsändamål. Ingen patientidentifierbar data kommer att tas bort från praktiken när som helst.

Icke-respondenter kommer att randomiseras till att antingen få ett påminnelsebrev cirka två veckor efter det första e-postutskicket eller för att få ett telefonsamtal från övningspersonalen med hjälp av uppföljande telefonutskrift.

2.8.2 Anhöriga/vänkontroller Rekryteringen av 100 icke-blodsläktingar/vänkontroller kommer att göras genom att be fallen att skicka ett flygblad till upp till 2 eller 3 icke-blodsläktingar/vänner som är 18 år eller äldre. Kontroller som uppfyller undantaget, avsnitt 2.7, kommer inte att vara kvalificerade för deltagande. Kontroller kommer inte att anpassas individuellt till fall utan måste finnas i studieområdet (Belfast eller Southampton). Blodsläktingar kommer inte att vara berättigade till deltagande. Partners eller vänner MPN-fall som deltar i polikliniska möten på Belfast City Hospital eller UHS kommer också att kontaktas för att delta i studien eftersom studieblad kommer att finnas tillgängliga. En påminnelse om uppföljning med rekrytering av icke-blodsläktingar/kontroller kommer att göras i samband med telefonintervju med ärendena. De som är intresserade av att delta i studien kan kontakta studieteamet för informationsbladet, samtyckesformuläret och annan dokumentation genom att fylla i kontaktinformationsremsan på reklambladet och skicka (i FREEPOST-kuvertet som bifogas flygbladet) till studielag eller via telefon eller e-post.

INFORMERAD SAMTYCKE Alla fall och kontroller kommer att kontaktas per brev med en patientinformationsbroschyr, ett samtyckesformulär, patientkontaktformulär och arbets-/bostadshistorikkalender. En penna kommer att inkluderas i kuvertet utöver ett MPD Voice-informationsblad för välgörenhet och en vagnpollett (för 50 % av fallen och kontrollerna). Antalet försökspersoner som vägrar att delta kommer att dokumenteras. Försökspersoner som vägrar delta vid telefonkontakt kommer att tillfrågas om de är villiga att svara på ett kort frågeformulär för att bedöma representativiteten hos de rekryterade försökspersonerna. Försökspersonerna kommer att ges möjlighet att dra sig ur studien när som helst, men den information som lämnats fram till den tidpunkten kommer att behållas och användas inom studien. Försökspersonerna kommer att uppmanas om muntligt samtycke vid tidpunkten för telefonintervjun för att få intervjun spelad in både före och efter (om så är tillåtet) inspelningsenheten aktiveras.