Neoplasie mieloproliferative: uno studio caso-controllo approfondito (MOSAICC)

Le MPN sono un gruppo di tumori maligni ematopoietici derivanti da una cellula progenitrice ematopietica trasformata. Sono caratterizzati dalla sovrapproduzione di cellule ematiche funzionali mature. Le MPN sono state storicamente definite malattie mieloproliferative e hanno subito numerose modifiche nella classificazione. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2008 classifica una serie di disturbi correlati come MPN, tra cui la policitemia vera (PV), la trombocitemia essenziale (ET) e la mielofibrosi primaria/idiopatica (PMF)2. I tassi di incidenza riportati variano da 0,02 a 2,8 per 100.000 persone3-5 ma non sono ben caratterizzati con la metà dei pazienti asintomatici alla diagnosi6. Nell'Irlanda del Nord (NI) la prevalenza dell'ET è di 18 su 100.000 persone (per corrispondenza, Mary McMullin). PV ed ET sono neoplasie indolenti con prognosi migliore (rispettivamente 88% e 92% di sopravvivenza a 3 anni) rispetto alla PMF che ha una sopravvivenza a 3 anni del 63% negli Stati Uniti5.

I principali obiettivi dello studio sono:

• Sviluppare un questionario telefonico per indagare i potenziali fattori di rischio associati alle MPN.
• Valutare l'affidabilità e la validità del questionario di studio.

• Determinare quale gruppo di controllo indagare esaminando:

  • Tassi di risposta.
  • Rappresentatività dei gruppi di controllo.
• Valutare le procedure di reclutamento.
• Determinare se l’offerta del rimborso delle spese (£ 10 a persona) incoraggia la partecipazione al controllo e una migliore rappresentatività per la popolazione generale.

È stato scelto un approccio caso-controllo in quanto rappresenta il metodo più economicamente vantaggioso per ottenere informazioni sull'eziologia delle malattie rare come le MPN. Uno studio prospettico di coorte richiederebbe la partecipazione di milioni di individui seguiti per un lungo periodo di tempo. È stato scelto un approccio ospedaliero rispetto a un approccio basato sulla popolazione per garantire che lo studio fosse più fattibile e potesse essere esteso a una serie di centri nel Regno Unito.

I disturbi oggetto di indagine sono:

• Policitemia vera
• Trombocitemia essenziale
• Mielofibrosi primaria

Inizialmente ci sarà una sede a Belfast, Irlanda del Nord e una a Southampton, Inghilterra. I casi saranno identificati e reclutati tramite la Prof. Mary Frances McMullin presso il Belfast City Hospital (BCH), Belfast Health and Social Care Trust, Irlanda del Nord e il dottor Andrew Duncombe, presso l'University Hospital Southampton NHS Foundation Trust (UHS), Southampton, Inghilterra.

Dopo il completamento dello studio esplorativo si prevede che altri centri in tutto il Regno Unito saranno invitati a partecipare attraverso la Rete di ricerca clinica.

. ACCERTAMENTO DEL CASO Il reclutamento durerà 12 mesi. Si stima che almeno 100 casi di MPN, incidenti e prevalenti, saranno reclutati dai due centri durante questo lasso di tempo; 50 da Belfast, Carolina del Nord e 50 da Southampton, Inghilterra. La distribuzione target dei casi considerati fattibili è di 40 casi PV, 40 ET e 20 PMF. Sono attesi meno casi di PMF poiché l'incidenza è inferiore a quella di PV ed ET. Sia i casi incidenti che quelli prevalenti verranno reclutati nello studio esplorativo caso-controllo e verrà valutata la distribuzione del tempo trascorso dalla diagnosi. Uno dei principali limiti nell’inclusione dei casi prevalenti è che i fattori di rischio possono differire in coloro che sopravvivono per un lungo periodo dopo la diagnosi rispetto a coloro che muoiono subito dopo la diagnosi. Poiché PV ed ET hanno bassi tassi di mortalità, si prevede che ciò non influirà in larga misura sulla valutazione dell'eziologia di queste condizioni. Tuttavia, per la PMF, che ha un tasso di mortalità più elevato rispetto a PV o ET, i casi verranno reclutati il ​​più vicino possibile alla diagnosi.

I casi idonei saranno identificati dai due medici principali, il Prof McMullin (Belfast) e il Dr Duncombe (Southampton) durante la partecipazione alle loro cliniche di routine. Il Prof McMullin e il Dr Duncombe garantiranno che i potenziali casi soddisfino i criteri di inclusione nello studio (sezione 2.5) e forniranno informazioni dettagliate sulla categorizzazione del caso (PV, ET, PMF), quali criteri diagnostici sono stati soddisfatti e la storia clinica del paziente .

I pazienti saranno invitati a partecipare allo studio tramite lettera del loro medico principale con un foglio informativo. I non rispondenti verranno randomizzati per ricevere una lettera di sollecito o un contatto telefonico dal proprio team sanitario.

La scelta del gruppo di controllo è una considerazione importante in qualsiasi studio caso-controllo. I controlli reclutati dalla popolazione generale tramite medici di medicina generale, registri della popolazione, controlli di quartiere o composizione casuale di cifre sono ideali per identificare un campione rappresentativo della popolazione da cui è stata identificata la popolazione del caso. Tuttavia, questi gruppi hanno spesso bassi tassi di risposta ed è probabile che si riscontrino errori di selezione. Altri gruppi di controllo come amici, familiari o controlli ospedalieri hanno tassi di risposta molto più elevati, ma i fattori associati all’amicizia, alla famiglia o al ricovero in ospedale possono significare che questi gruppi sono meno rappresentativi della popolazione generale. Ai fini di questo studio verranno reclutati due gruppi di controllo; Controlli del medico di famiglia e controlli dei parenti non consanguinei (inclusi i coniugi) o degli amici. Lo studio esaminerà i tassi di risposta, le differenze nelle caratteristiche dello studio tra i gruppi di controllo e la generalizzabilità alla popolazione utilizzando statistiche basate sulla popolazione.

2.8.1 Controlli di medicina generale All'interno di ciascun sito di studio verranno contattati 5 medici di famiglia, che riflettono la distribuzione geografica dei casi di MPN, per facilitare l'identificazione e il reclutamento dei controlli e per l'esecuzione del salasso. Ad ogni pratica verranno offerte £ 200 per la partecipazione allo studio.

2.8.1.1 Il reclutamento per il controllo dell'Irlanda del Nord nell'Irlanda del Nord sarà condotto con l'aiuto della Rete di ricerca clinica dell'Irlanda del Nord (Primary Care) (NICRN (PC)) che lavora in collaborazione con gli studi medici di famiglia per fornire supporto, guida e facilitare la ricerca. Gli infermieri del NICRN che lavorano con gli studi hanno un accordo di riservatezza e un contratto onorario con lo studio. Gli studi medici vengono forniti con un file di studio, che è conservato in un luogo sicuro presso lo studio e contiene il protocollo dello studio e tutte le informazioni rilevanti sullo studio, incluso il modulo di governance della ricerca compilato e i dettagli di contatto dei ricercatori e del personale del NICRN (PC).

Previo accordo e accordo con i partner dello studio, l'infermiere ricercatore fisserà un appuntamento con il responsabile dello studio (PM) che faciliterà il personale dello studio a condurre una ricerca sul computer per selezionare in modo casuale potenziali controlli o fornirà all'infermiere il proprio nome utente univoco e password per farlo. La ricerca sarà condotta utilizzando il programma di randomizzazione integrato nel sistema informatico dello studio, sulla base di un elenco numerato di pazienti corrispondenti per età e sesso (circa 2 per caso MPN, calcolato sulla base di un tasso di abbandono del 40-50%). Al medico di famiglia verrà chiesto di confermare l'idoneità di ciascun potenziale paziente di controllo prima che riceva informazioni sullo studio dallo studio.

Le informazioni sullo studio verranno inviate per posta ai pazienti di controllo idonei dallo studio su carta intestata e con una lettera, firmata dal medico di famiglia, che li invita a partecipare. Per tenere traccia delle risposte dei pazienti, ogni busta avrà un numero di codice univoco scritto sul davanti. Un modulo di tracciamento dei pazienti con il numero di codice univoco scritto accanto al nome pertinente nell'elenco dei pazienti di controllo è conservato nel file dello studio pratico per tracciare i pazienti che hanno risposto e quelli che non hanno risposto ai fini del follow-up. Nessun dato identificabile del paziente verrà rimosso dallo studio in nessun momento.

I non rispondenti verranno randomizzati per ricevere una lettera di sollecito circa due settimane dopo il primo invio di posta o per ricevere una telefonata dal personale dello studio utilizzando la trascrizione telefonica di follow-up.

2.8.1.2 Southampton L'infermiera ricercatrice di Southampton lavorerà in collaborazione con gli studi medici di base per fornire supporto, guida e facilitare la ricerca. Con le pratiche verrà concordato un contratto onorario e un accordo di riservatezza. Ciò includerà il numero NMC degli infermieri e le copie dei certificati di formazione GCP. Gli studi medici vengono forniti con un file di studio, che è conservato in un luogo sicuro presso lo studio e contiene il protocollo dello studio e tutte le informazioni rilevanti sullo studio, incluso il modulo di governance della ricerca compilato e i dettagli di contatto dei ricercatori e del personale del NICRN (PC).

Previo accordo e accordo con i partner dello studio, l'infermiere ricercatore fisserà un appuntamento con il responsabile dello studio (PM) che faciliterà il personale dello studio a condurre una ricerca sul computer per selezionare in modo casuale potenziali controlli o fornirà all'infermiere il proprio nome utente univoco e password per farlo. La ricerca sarà condotta utilizzando il programma di randomizzazione integrato nel sistema informatico dello studio, sulla base di un elenco numerato di pazienti corrispondenti per età e sesso (circa 2 per caso MPN, calcolato sulla base di un tasso di abbandono del 40-50%). Al medico di famiglia verrà chiesto di confermare l'idoneità di ciascun potenziale paziente di controllo prima che riceva informazioni sullo studio dallo studio.

Le informazioni sullo studio verranno inviate per posta ai pazienti di controllo idonei dallo studio su carta intestata e con una lettera, firmata dal medico di famiglia, che li invita a partecipare. Per tenere traccia delle risposte dei pazienti, ogni busta avrà un numero di codice univoco scritto sul davanti. Un modulo di tracciamento dei pazienti con il numero di codice univoco scritto accanto al nome pertinente nell'elenco dei pazienti di controllo è conservato nel file dello studio pratico per tracciare i pazienti che hanno risposto e quelli che non hanno risposto ai fini del follow-up. Nessun dato identificabile del paziente verrà rimosso dallo studio in nessun momento.

I non rispondenti verranno randomizzati per ricevere una lettera di sollecito circa due settimane dopo il primo invio di posta o per ricevere una telefonata dal personale dello studio utilizzando la trascrizione telefonica di follow-up.

2.8.2 Controlli su parenti/amici Il reclutamento di 100 controlli su parenti/amici non consanguinei verrà effettuato chiedendo ai casi di trasmettere un volantino a un massimo di 2 o 3 parenti/amici non consanguinei di età pari o superiore a 18 anni. I controlli che soddisfano l'esclusione, sezione 2.7, non saranno idonei alla partecipazione. I controlli non verranno abbinati individualmente ai casi ma dovranno risiedere nell'area di studio (Belfast o Southampton). Non potranno partecipare i consanguinei. Verranno contattati anche i partner o gli amici casi di MPN che frequentano gli appuntamenti ambulatoriali del Belfast City Hospital o dell'UHS per partecipare allo studio poiché saranno disponibili i volantini dello studio. Al momento dell'intervista telefonica con i casi verrà effettuato un promemoria per il follow-up con il reclutamento di parenti/controlli non consanguinei. Coloro che sono interessati a partecipare allo studio possono contattare il team di studio per ottenere la scheda informativa, il modulo di consenso e altra documentazione compilando la striscia a strappo dei recapiti presente sul volantino e affiggendola (nella busta FREEPOST che sarà allegata al volantino) al numero gruppo di studio o per telefono o e-mail.

CONSENSO INFORMATO Tutti i casi e i controlli verranno contattati tramite lettera con un foglio illustrativo per il paziente, un modulo di consenso, un modulo di contatto del paziente e un calendario della storia lavorativa/residenziale. Nella busta verrà inclusa una penna, un foglio informativo di beneficenza di MPD Voice e un gettone trolley (per il 50% dei casi e dei controlli). Verrà documentato il numero dei soggetti che rifiuteranno di partecipare. Ai soggetti che rifiuteranno di partecipare al contatto telefonico verrà chiesto se sono disponibili a rispondere ad un breve questionario per valutare la rappresentatività dei soggetti reclutati. Ai soggetti verrà data la possibilità di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento, tuttavia le informazioni fornite fino a quel momento verranno conservate e utilizzate all'interno dello studio. Ai soggetti verrà chiesto il consenso verbale al momento dell'intervista telefonica per registrare l'intervista sia prima che dopo (se consentito) l'attivazione del dispositivo di registrazione.