Myeloproliferatieve neoplasmata: een diepgaande case-control studie (MOSAICC)

MPN's zijn een groep hematopoëtische maligniteiten die het gevolg zijn van een getransformeerde hematopoëtische voorlopercel. Ze worden gekenmerkt door overproductie van volwassen functionele bloedcellen. MPN's werden historisch myeloproliferatieve aandoeningen genoemd en hebben talrijke wijzigingen in de classificatie ondergaan. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2008 classificeert een aantal verwante aandoeningen als MPN’s, waaronder polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytemie (ET) en primaire/idiopathische myelofibrose (PMF)2. De gerapporteerde incidentiecijfers variëren van 0,02 tot 2,8 per 100.000 personen3-5, maar zijn niet goed gekarakteriseerd: de helft van de patiënten is asymptomatisch bij de diagnose6. In Noord-Ierland (NI) wordt gerapporteerd dat de prevalentie van ET 18 per 100.000 personen bedraagt ​​(per correspondentie, Mary McMullin). PV en ET zijn indolente neoplasmata met een betere prognose (respectievelijk 88% en 92% driejaarsoverleving) vergeleken met PMF, die in de Verenigde Staten een driejaarsoverleving van 63% heeft5.

De belangrijkste onderzoeksdoelstellingen zijn:

• Ontwikkel een telefonische vragenlijst om potentiële risicofactoren die verband houden met MPN's te onderzoeken.
• Beoordeel de betrouwbaarheid en validiteit van de onderzoeksvragenlijst.

• Bepaal welke controlegroep moet worden onderzocht door het volgende te onderzoeken:

  • Reactiepercentages.
  • Representativiteit van controlegroepen.
• Beoordeel de wervingsprocedures.
• Bepaal of het aanbieden van onkostenvergoedingen (£ 10 per persoon) controledeelname en verbeterde representativiteit voor de algemene bevolking stimuleert.

Er werd gekozen voor een case-control benadering omdat dit de meest kostenefficiënte methode is om informatie te verkrijgen over de etiologie van zeldzame ziekten zoals MPN's. Een prospectief cohortonderzoek zou deelname vereisen van miljoenen individuen die over een lange periode worden gevolgd. Er werd gekozen voor een ziekenhuisgebaseerde aanpak boven een populatiegebaseerde aanpak om ervoor te zorgen dat het onderzoek haalbaarder was en kon worden uitgerold naar een aantal centra in Groot-Brittannië.

De aandoeningen die onderzocht worden zijn:

• Polycytemie vera
• Essentiële trombocytemie
• Primaire myelofibrose

In eerste instantie zal er één locatie zijn in Belfast, Noord-Ierland en één in Southampton, Engeland. Gevallen zullen worden geïdentificeerd en gerekruteerd door prof. Mary Frances McMullin van het Belfast City Hospital (BCH), Belfast Health and Social Care Trust, Noord-Ierland en dr. Andrew Duncombe, van het University Hospital Southampton NHS Foundation Trust (UHS), Southampton, Engeland.

Na voltooiing van het verkennende onderzoek is het de bedoeling dat andere locaties in het Verenigd Koninkrijk zullen worden uitgenodigd om deel te nemen via het Clinical Research Network.

. CASE VASTSTELLING De aanwerving zal over een periode van 12 maanden plaatsvinden. Er wordt geschat dat gedurende dit tijdsbestek minstens 100 incidentele en voorkomende MPN-gevallen zullen worden gerekruteerd op de twee locaties; 50 uit Belfast, NI en 50 uit Southampton, Engeland. De beoogde verdeling van gevallen die naar verwachting haalbaar is, bedraagt ​​40 PV-, 40 ET- en 20 PMF-gevallen. Er worden minder PMF-gevallen verwacht omdat de incidentie lager is dan bij PV en ET. Zowel incidentele als voorkomende gevallen zullen worden gerekruteerd in het verkennende case-control onderzoek en de verdeling van de tijd sinds de diagnose wordt geëvalueerd. Een van de belangrijkste beperkingen bij het opnemen van veelvoorkomende gevallen is dat risicofactoren kunnen verschillen bij degenen die een lange periode na de diagnose overleven, vergeleken met degenen die kort na de diagnose overlijden. Omdat PV en ET lage sterftecijfers hebben, wordt verwacht dat dit de evaluatie van de etiologie van deze aandoeningen niet in grote mate zal beïnvloeden. Voor PMF, dat een hoger sterftecijfer kent dan PV of ET, zullen gevallen echter zo dicht mogelijk bij de diagnose worden gerekruteerd.

In aanmerking komende gevallen zullen worden geïdentificeerd door de twee hoofdmedici, prof. McMullin (Belfast) en dr. Duncombe (Southampton), tijdens hun deelname aan hun routineklinieken. Prof McMullin en dr. Duncombe zullen ervoor zorgen dat potentiële gevallen voldoen aan de onderzoeksinclusiecriteria (paragraaf 2.5) en gedetailleerde informatie verstrekken over de categorisering van het geval (PV, ET, PMF), aan welke diagnostische criteria is voldaan en de klinische geschiedenis van de patiënt .

Patiënten worden per brief van hun hoofdarts met een informatieblad uitgenodigd om aan het onderzoek deel te nemen. Non-respondenten worden gerandomiseerd en ontvangen een herinneringsbrief of een telefonisch contact van hun zorgteam.

De keuze van de controlegroep is een belangrijke overweging bij elk patiëntcontroleonderzoek. Controles die via huisartsen, bevolkingsregisters, buurtcontroles of willekeurige cijfertoetsen uit de algemene bevolking worden gerekruteerd, zijn ideaal voor het identificeren van een representatieve steekproef van de populatie waaruit de casuspopulatie is geïdentificeerd. Deze groepen hebben echter vaak lage responspercentages en er is waarschijnlijk sprake van selectiebias. Andere controlegroepen, zoals vrienden-, familie- of ziekenhuiscontroles, hebben veel hogere responspercentages, maar de factoren die verband houden met vriendschap, familie of ziekenhuisopname kunnen ertoe leiden dat deze groepen minder representatief zijn voor de algemene bevolking. Voor de doeleinden van dit onderzoek zullen twee controlegroepen worden gerekruteerd; Huisartscontroles en niet-bloedverwanten (inclusief echtgenoten) of vriendencontroles. De studie zal de responspercentages, verschillen in studiekarakteristieken tussen controlegroepen en de generaliseerbaarheid naar de bevolking onderzoeken met behulp van populatiegebaseerde statistieken.

2.8.1 Huisartscontroles Binnen elke onderzoekslocatie zullen 5 huisartsen worden benaderd, die de geografische spreiding van MPN-gevallen weerspiegelen, om de identificatie en rekrutering van controles te vergemakkelijken en voor het uitvoeren van aderlatingen. Elke praktijk ontvangt € 200,- voor deelname aan het onderzoek.

2.8.1.1 Noord-Ierland Controle Werving in Noord-Ierland zal worden uitgevoerd met de hulp van het Northern Ireland Clinical Research Network (Primary Care) (NICRN (PC)), dat samenwerkt met huisartsenpraktijken om ondersteuning, begeleiding te bieden en onderzoek te faciliteren. De NICRN-verpleegkundigen die met praktijken werken, hebben een geheimhoudingsverklaring en een erecontract met de praktijk. Praktijken worden voorzien van een onderzoeksdossier, dat op een beveiligde locatie in de praktijk wordt bewaard en waarin het onderzoeksprotocol en alle relevante onderzoeksinformatie is opgenomen, inclusief het ingevulde Research Governance-formulier en contactgegevens van onderzoekers en NICRN (PC)-medewerkers.

Na voorafgaande afspraak en overeenstemming met de praktijkpartners zal de onderzoeksverpleegkundige een afspraak maken met de praktijkmanager (PM), die ofwel het praktijkpersoneel zal faciliteren bij het uitvoeren van een computerzoekopdracht om willekeurig potentiële controles te selecteren, ofwel de verpleegkundige zal voorzien van hun eigen unieke gebruikersnaam en wachtwoord om dit te doen. De zoekopdracht zal worden uitgevoerd met behulp van het ingebouwde randomisatieprogramma van het praktijkcomputersysteem, gebaseerd op een genummerde lijst van patiënten die qua leeftijd en geslacht overeenkomen (ongeveer 2 per MPN-geval, berekend op basis van een verlooppercentage van 40-50%). De huisarts zal worden gevraagd om de geschiktheid van elke potentiële controlepatiënt te bevestigen voordat zij onderzoeksinformatie van de praktijk ontvangen.

De onderzoeksinformatie wordt vanuit de praktijk naar de in aanmerking komende controlepatiënten gemaild op praktijkpapier en met een brief, ondertekend door de huisarts, waarin hen wordt uitgenodigd deel te nemen. Om de antwoorden van patiënten te kunnen volgen, wordt op elke envelop een uniek codenummer op de voorkant geschreven. Een patiënttrackerformulier met het unieke codenummer geschreven naast de relevante naam op de lijst met controlepatiënten wordt bewaard in het praktijkstudiedossier om responders en non-responders te volgen voor follow-updoeleinden. Er worden geen patiëntgegevens uit de praktijk verwijderd.

Non-respondenten worden gerandomiseerd en ontvangen ongeveer twee weken na de eerste mailing een herinneringsbrief, of worden gebeld door de praktijkmedewerkers met behulp van het vervolgtelefoontranscript.

2.8.1.2 Southampton De onderzoeksverpleegkundige in Southampton zal samenwerken met huisartsenpraktijken om ondersteuning, begeleiding te bieden en onderzoek te faciliteren. Met de praktijken wordt een erecontract en een geheimhoudingsovereenkomst afgesproken. Dit omvat het NMC-nummer van de verpleegkundige en kopieën van GCP-trainingscertificaten. Praktijken worden voorzien van een onderzoeksdossier, dat op een beveiligde locatie in de praktijk wordt bewaard en waarin het onderzoeksprotocol en alle relevante onderzoeksinformatie is opgenomen, inclusief het ingevulde Research Governance-formulier en contactgegevens van onderzoekers en NICRN (PC)-medewerkers.

Na voorafgaande afspraak en overeenstemming met de praktijkpartners zal de onderzoeksverpleegkundige een afspraak maken met de praktijkmanager (PM), die ofwel het praktijkpersoneel zal faciliteren bij het uitvoeren van een computerzoekopdracht om willekeurig potentiële controles te selecteren, ofwel de verpleegkundige zal voorzien van hun eigen unieke gebruikersnaam en wachtwoord om dit te doen. De zoekopdracht zal worden uitgevoerd met behulp van het ingebouwde randomisatieprogramma van het praktijkcomputersysteem, gebaseerd op een genummerde lijst van patiënten die qua leeftijd en geslacht overeenkomen (ongeveer 2 per MPN-geval, berekend op basis van een verlooppercentage van 40-50%). De huisarts zal worden gevraagd om de geschiktheid van elke potentiële controlepatiënt te bevestigen voordat zij onderzoeksinformatie van de praktijk ontvangen.

De onderzoeksinformatie wordt vanuit de praktijk naar de in aanmerking komende controlepatiënten gemaild op praktijkpapier en met een brief, ondertekend door de huisarts, waarin hen wordt uitgenodigd deel te nemen. Om de antwoorden van patiënten te kunnen volgen, wordt op elke envelop een uniek codenummer op de voorkant geschreven. Een patiënttrackerformulier met het unieke codenummer geschreven naast de relevante naam op de lijst met controlepatiënten wordt bewaard in het praktijkstudiedossier om responders en non-responders te volgen voor follow-updoeleinden. Er worden geen patiëntgegevens uit de praktijk verwijderd.

Non-respondenten worden gerandomiseerd en ontvangen ongeveer twee weken na de eerste mailing een herinneringsbrief, of worden gebeld door de praktijkmedewerkers met behulp van het vervolgtelefoontranscript.

2.8.2 Controles van familieleden/vrienden De rekrutering van 100 controles die geen bloedverwanten/vrienden zijn, wordt uitgevoerd door gevallen te vragen een flyer door te geven aan maximaal 2 of 3 niet-bloedverwanten/vrienden van 18 jaar of ouder. Controles die voldoen aan de uitsluiting, sectie 2.7, komen niet in aanmerking voor deelname. Controles zullen niet individueel worden afgestemd op de gevallen, maar moeten zich in het studiegebied (Belfast of Southampton) bevinden. Bloedverwanten komen niet in aanmerking voor deelname. Partners of vrienden van MPN-gevallen die poliklinische afspraken in het Belfast City Hospital of UHS bijwonen, zullen ook worden benaderd om deel te nemen aan het onderzoek, aangezien er onderzoeksflyers beschikbaar zullen zijn. Er zal een herinnering worden gegeven aan de follow-up van de rekrutering van niet-bloedverwanten/controles tijdens het telefonisch interview met de gevallen. Degenen die geïnteresseerd zijn in deelname aan het onderzoek kunnen contact opnemen met het onderzoeksteam voor het informatieblad, het toestemmingsformulier en andere documentatie door de afscheurstrook met contactgegevens op de flyer in te vullen en (in de FREEPOST-envelop die bij de flyer wordt gevoegd) op te sturen naar het studieteam of per telefoon of e-mail.

GEÏNFORMEERDE TOESTEMMING Alle gevallen en controlepersonen zullen per brief worden gecontacteerd met een patiëntenbijsluiter, een toestemmingsformulier, een patiëntencontactformulier en een kalender met werk-/verblijfsgeschiedenis. In de envelop wordt een pen meegeleverd, naast een MPD Voice liefdadigheidsinformatieblad en een trolleytoken (voor 50% van de gevallen en controles). Het aantal proefpersonen dat weigert deel te nemen, wordt gedocumenteerd. Proefpersonen die weigeren deel te nemen aan telefonisch contact, wordt gevraagd of zij bereid zijn een korte vragenlijst te beantwoorden om de representativiteit van de geworven proefpersonen te beoordelen. Proefpersonen krijgen op elk moment de mogelijkheid om zich terug te trekken uit het onderzoek, maar de tot dan toe verstrekte informatie blijft behouden en gebruikt binnen het onderzoek. Tijdens het telefonisch interview wordt aan de proefpersonen om mondelinge toestemming gevraagd om het interview op te nemen, zowel voor als nadat (indien gewenst) het opnameapparaat wordt geactiveerd.