Myeloproliferative Neoplasien: eine eingehende Fall-Kontroll-Studie (MOSAICC)

MPNs sind eine Gruppe von hämatopoetischen Malignomen, die aus einer transformierten hämatopietischen Vorläuferzelle resultieren. Sie zeichnen sich durch eine Überproduktion reifer funktionsfähiger Blutzellen aus. MPNs wurden in der Vergangenheit als myeloproliferative Erkrankungen bezeichnet und erfuhren bei der Klassifizierung zahlreiche Änderungen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert 2008 eine Reihe verwandter Erkrankungen als MPNs, darunter Polyzythämie vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET) und primäre/idiopathische Myelofibrose (PMF)2. Die gemeldeten Inzidenzraten schwanken zwischen 0,02 und 2,8 pro 100.000 Personen3-5, sind jedoch nicht gut charakterisiert, da die Hälfte der Patienten bei der Diagnose asymptomatisch ist6. In Nordirland (NI) wird die Prävalenz von ET mit 18 pro 100.000 Personen angegeben (nach Korrespondenz, Mary McMullin). PV und ET sind indolente Neoplasien mit einer besseren Prognose (88 % bzw. 92 % 3-Jahres-Überlebensrate) im Vergleich zu PMF, das in den Vereinigten Staaten eine 3-Jahres-Überlebensrate von 63 % aufweist5.

Die Hauptziele des Studiums sind:

• Entwickeln Sie einen telefonischen Fragebogen, um potenzielle Risikofaktoren im Zusammenhang mit MPNs zu untersuchen.
• Bewerten Sie die Zuverlässigkeit und Gültigkeit des Studienfragebogens.

• Bestimmen Sie, welche Kontrollgruppe untersucht werden soll, indem Sie Folgendes untersuchen:

  • Ansprechraten.
  • Repräsentativität von Kontrollgruppen.
• Bewerten Sie Einstellungsverfahren.
• Stellen Sie fest, ob das Anbieten einer Kostenerstattung (10 £ pro Person) die Teilnahme an der Kontrolle und eine verbesserte Repräsentativität für die allgemeine Bevölkerung fördert.

Es wurde ein Fall-Kontroll-Ansatz gewählt, da dies die kosteneffizienteste Methode ist, Informationen über die Ätiologie seltener Krankheiten wie MPNs zu erhalten. Eine prospektive Kohortenstudie würde die Teilnahme von Millionen von Personen erfordern, die über einen langen Zeitraum beobachtet werden. Ein krankenhausbasierter Ansatz wurde einem bevölkerungsbasierten Ansatz vorgezogen, um sicherzustellen, dass die Studie praktikabler war und auf eine Reihe von Zentren im Vereinigten Königreich ausgeweitet werden konnte.

Die untersuchten Störungen sind:

• Polyzythämie vera
• Essentielle Thrombozythämie
• Primäre Myelofibrose

Zunächst wird es einen Standort in Belfast, Nordirland und einen in Southampton, England geben. Fälle werden von Prof. Mary Frances McMullin vom Belfast City Hospital (BCH), Belfast Health and Social Care Trust, Nordirland, und Dr. Andrew Duncombe vom University Hospital Southampton NHS Foundation Trust (UHS), Southampton, England, identifiziert und rekrutiert.

Nach Abschluss der Sondierungsstudie ist geplant, dass andere Standorte im gesamten Vereinigten Königreich über das Clinical Research Network zur Teilnahme eingeladen werden.

. FALLERMITTLUNG Die Rekrutierung erfolgt über einen Zeitraum von 12 Monaten. Es wird geschätzt, dass in diesem Zeitraum mindestens 100 Vorfälle und vorherrschende MPN-Fälle an den beiden Standorten rekrutiert werden. 50 aus Belfast, NI und 50 aus Southampton, England. Die als machbar prognostizierte angestrebte Fallverteilung beträgt 40 PV-, 40 ET- und 20 PMF-Fälle. Es werden weniger PMF-Fälle erwartet, da die Inzidenz geringer ist als bei PV und ET. In der explorativen Fall-Kontroll-Studie werden sowohl Vorfall- als auch Prävalenzfälle rekrutiert und die Zeitverteilung seit der Diagnose ausgewertet. Eine der größten Einschränkungen bei der Einbeziehung prävalenter Fälle besteht darin, dass sich die Risikofaktoren bei Personen, die nach der Diagnose lange überleben, von denen unterscheiden können, die kurz nach der Diagnose sterben. Da PV und ET niedrige Sterblichkeitsraten aufweisen, wird erwartet, dass dies keinen großen Einfluss auf die Beurteilung der Ätiologie dieser Erkrankungen haben wird. Bei PMF, die eine höhere Sterblichkeitsrate als PV oder ET aufweist, werden die Fälle jedoch so nah wie möglich an der Diagnose rekrutiert.

Geeignete Fälle werden von den beiden leitenden Ärzten Prof. McMullin (Belfast) und Dr. Duncombe (Southampton) während ihres Besuchs in ihren Routinekliniken identifiziert. Prof. McMullin und Dr. Duncombe werden sicherstellen, dass potenzielle Fälle die Einschlusskriterien für die Studie erfüllen (Abschnitt 2.5) und detaillierte Informationen zur Kategorisierung des Falles (PV, ET, PMF), zu den erfüllten Diagnosekriterien und zur klinischen Vorgeschichte des Patienten bereitstellen .

Patienten werden per Brief ihres leitenden Arztes mit einem Informationsblatt zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Nichtbefragte werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten entweder ein Erinnerungsschreiben oder eine telefonische Kontaktaufnahme von ihrem Gesundheitsteam.

Die Wahl der Kontrollgruppe ist ein wichtiger Gesichtspunkt in jeder Fall-Kontroll-Studie. Kontrollen, die aus der Allgemeinbevölkerung durch Hausärzte, Bevölkerungsregister, Nachbarschaftskontrollen oder Zufallswahlverfahren rekrutiert werden, eignen sich ideal zur Identifizierung einer repräsentativen Stichprobe der Bevölkerung, aus der die Fallpopulation identifiziert wurde. Allerdings weisen diese Gruppen häufig niedrige Rücklaufquoten auf und es ist davon auszugehen, dass es zu Selektionsverzerrungen kommt. Andere Kontrollgruppen wie Freundes-, Familien- oder Krankenhauskontrollen weisen viel höhere Rücklaufquoten auf, aber die mit Freundschaft, Familie oder Krankenhausaufenthalt verbundenen Faktoren können dazu führen, dass diese Gruppen weniger repräsentativ für die allgemeine Bevölkerung sind. Für die Zwecke dieser Studie werden zwei Kontrollgruppen rekrutiert; Hausarztkontrollen und Nicht-Blutsverwandte (einschließlich Ehepartner) oder Freundeskontrollen. Die Studie untersucht Rücklaufquoten, Unterschiede in den Studienmerkmalen zwischen Kontrollgruppen und die Generalisierbarkeit auf die Bevölkerung mithilfe bevölkerungsbasierter Statistiken.

2.8.1 GP-Kontrollen An jedem Studienstandort werden 5 GPs, die die geografische Verteilung der MPN-Fälle widerspiegeln, angesprochen, um die Identifizierung und Rekrutierung von Kontrollen sowie die Durchführung einer Blutentnahme zu erleichtern. Jeder Praxis werden 200 £ für die Teilnahme an der Studie angeboten.

2.8.1.1 Die Rekrutierung von Kontrollpersonen in Nordirland wird mit Hilfe des Northern Ireland Clinical Research Network (Primary Care) (NICRN (PC)) durchgeführt, das mit Hausarztpraxen zusammenarbeitet, um Unterstützung, Anleitung und Forschung zu ermöglichen. Die NICRN-Krankenschwestern, die mit Praxen zusammenarbeiten, haben eine Vertraulichkeitsvereinbarung und einen Ehrenvertrag mit der Praxis. Den Praxen wird eine Studiendatei zur Verfügung gestellt, die an einem sicheren Ort in der Praxis aufbewahrt wird und das Studienprotokoll und alle relevanten Studieninformationen enthält, einschließlich des ausgefüllten Research Governance-Formulars und Kontaktdaten von Forschern und NICRN (PC)-Mitarbeitern.

Nach vorheriger Absprache und Vereinbarung mit den Praxispartnern vereinbart die Forschungskrankenschwester einen Termin mit dem Praxismanager (PM), der entweder dem Praxispersonal die Durchführung einer Computersuche zur zufälligen Auswahl potenzieller Kontrollen erleichtert oder der Krankenpflegerin ihren eigenen eindeutigen Benutzernamen mitteilt Geben Sie dazu Ihr Passwort ein. Die Suche wird mithilfe des im Praxiscomputersystem integrierten Randomisierungsprogramms durchgeführt, das auf einer nummerierten Liste alters- und geschlechtsangepasster Patienten basiert (ungefähr 2 pro MPN-Fall, berechnet auf der Grundlage einer Fluktuationsrate von 40–50 %). Der Hausarzt wird gebeten, die Eignung jedes potenziellen Kontrollpatienten zu bestätigen, bevor er von der Praxis Studieninformationen erhält.

Die Studieninformationen werden den berechtigten Kontrollpatienten aus der Praxis auf Papier mit Praxiskopf und einem vom Hausarzt unterschriebenen Brief mit der Einladung zur Teilnahme zugesandt. Um die Antworten der Patienten nachverfolgen zu können, ist auf der Vorderseite jedes Umschlags eine eindeutige Codenummer angegeben. In der Praxisstudiendatei wird ein Patientenverfolgungsformular mit der eindeutigen Codenummer neben dem entsprechenden Namen auf der Liste der Kontrollpatienten aufbewahrt, um Responder und Non-Responder für Nachverfolgungszwecke zu verfolgen. Es werden zu keinem Zeitpunkt patientenidentifizierbare Daten aus der Praxis entfernt.

Nichtbefragte werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten entweder etwa zwei Wochen nach dem ersten Mailing ein Erinnerungsschreiben oder erhalten einen Anruf vom Praxispersonal unter Verwendung der Nachverfolgungs-Telefonmitschrift.

2.8.1.2 Southampton Die Forschungskrankenschwester in Southampton wird mit Hausarztpraxen zusammenarbeiten, um Unterstützung und Anleitung zu bieten und die Forschung zu erleichtern. Mit den Praxen wird ein Ehrenvertrag und eine Verschwiegenheitsvereinbarung vereinbart. Dazu gehören die NMC-Nummer der Krankenschwester und Kopien der GCP-Schulungszertifikate. Den Praxen wird eine Studiendatei zur Verfügung gestellt, die an einem sicheren Ort in der Praxis aufbewahrt wird und das Studienprotokoll und alle relevanten Studieninformationen enthält, einschließlich des ausgefüllten Research Governance-Formulars und Kontaktdaten von Forschern und NICRN (PC)-Mitarbeitern.

Nach vorheriger Absprache und Vereinbarung mit den Praxispartnern vereinbart die Forschungskrankenschwester einen Termin mit dem Praxismanager (PM), der entweder dem Praxispersonal die Durchführung einer Computersuche zur zufälligen Auswahl potenzieller Kontrollen erleichtert oder der Krankenpflegerin ihren eigenen eindeutigen Benutzernamen mitteilt Geben Sie dazu Ihr Passwort ein. Die Suche wird mithilfe des im Praxiscomputersystem integrierten Randomisierungsprogramms durchgeführt, das auf einer nummerierten Liste alters- und geschlechtsangepasster Patienten basiert (ungefähr 2 pro MPN-Fall, berechnet auf der Grundlage einer Fluktuationsrate von 40–50 %). Der Hausarzt wird gebeten, die Eignung jedes potenziellen Kontrollpatienten zu bestätigen, bevor er von der Praxis Studieninformationen erhält.

Die Studieninformationen werden den berechtigten Kontrollpatienten aus der Praxis auf Papier mit Praxiskopf und einem vom Hausarzt unterschriebenen Brief mit der Einladung zur Teilnahme zugesandt. Um die Antworten der Patienten nachverfolgen zu können, ist auf der Vorderseite jedes Umschlags eine eindeutige Codenummer angegeben. In der Praxisstudiendatei wird ein Patientenverfolgungsformular mit der eindeutigen Codenummer neben dem entsprechenden Namen auf der Liste der Kontrollpatienten aufbewahrt, um Responder und Non-Responder für Nachverfolgungszwecke zu verfolgen. Es werden zu keinem Zeitpunkt patientenidentifizierbare Daten aus der Praxis entfernt.

Nichtbefragte werden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhalten entweder etwa zwei Wochen nach dem ersten Mailing ein Erinnerungsschreiben oder erhalten einen Anruf vom Praxispersonal unter Verwendung der Nachverfolgungs-Telefonmitschrift.

2.8.2 Kontrollen von Verwandten/Freunden Die Rekrutierung von 100 Kontrollpersonen, die keine Blutsverwandten/Freunde sind, erfolgt, indem die Fälle gebeten werden, einen Flyer an bis zu 2 oder 3 Nichtblutsverwandte/Freunde im Alter von 18 Jahren oder älter weiterzugeben. Kontrollen, die den Ausschluss gemäß Abschnitt 2.7 erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Kontrollen werden nicht individuell den Fällen zugeordnet, sondern müssen sich im Untersuchungsgebiet (Belfast oder Southampton) befinden. Blutsverwandte sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Partner oder Freunde von MPN-Fällen, die an ambulanten Terminen im Belfast City Hospital oder UHS teilnehmen, werden ebenfalls gebeten, an der Studie teilzunehmen, da Studienflyer verfügbar sein werden. Zum Zeitpunkt der telefonischen Befragung der Fälle erfolgt eine Erinnerung an die Nachverfolgung der Rekrutierung von Nicht-Blutsverwandten/Kontrollen. Wer an einer Teilnahme an der Studie interessiert ist, kann sich für das Informationsblatt, das Einverständnisformular und andere Unterlagen an das Studienteam wenden, indem er den abreißbaren Streifen mit den Kontaktdaten auf dem Flyer ausfüllt und ihn (im FREEPOST-Umschlag, der dem Flyer beigefügt wird) an die Adresse schickt Studienteam oder per Telefon oder E-Mail.

INFORMIERTE ZUSTIMMUNG Alle Fälle und Kontrollen werden per Brief mit einer Patienteninformationsbroschüre, einem Einverständnisformular, einem Patientenkontaktformular und einem Arbeits-/Aufenthaltskalender kontaktiert. Im Umschlag sind neben einem MPD Voice-Informationsblatt für Wohltätigkeitsorganisationen und einem Einkaufswagenchip (für 50 % der Fälle und Kontrollen) ein Stift enthalten. Die Anzahl der Probanden, die die Teilnahme verweigern, wird dokumentiert. Probanden, die die Teilnahme am Telefonkontakt verweigern, werden gefragt, ob sie bereit sind, einen kurzen Fragebogen zur Beurteilung der Repräsentativität der rekrutierten Probanden zu beantworten. Den Probanden wird die Möglichkeit gegeben, sich jederzeit aus der Studie zurückzuziehen. Die bis zu diesem Zeitpunkt bereitgestellten Informationen werden jedoch aufbewahrt und im Rahmen der Studie verwendet. Die Probanden werden zum Zeitpunkt des Telefoninterviews um ihre mündliche Zustimmung gebeten, das Interview sowohl vor als auch nach der Aktivierung des Aufzeichnungsgeräts (falls damit einverstanden) aufzuzeichnen.