Myeloproliferativní novotvary: hloubková případová-kontrolní studie (MOSAICC)

MPN jsou skupinou hematopoetických malignit, které jsou výsledkem transformované hematopietické progenitorové buňky. Vyznačují se nadprodukcí zralých funkčních krvinek. MPN byly historicky nazývány myeloproliferativními poruchami a prošly řadou změn v klasifikaci. Světová zdravotnická organizace (WHO) z roku 2008 klasifikuje řadu souvisejících poruch jako MPN včetně polycythemia vera (PV), esenciální trombocytémie (ET) a primární/idiopatické myelofibrózy (PMF)2. Hlášená incidence se pohybuje od 0,02 do 2,8 na 100 000 osob3-5, ale není dobře charakterizována, protože polovina pacientů je v době diagnózy asymptomatická6. V Severním Irsku (NI) je prevalence ET hlášena jako 18 na 100 000 osob (podle korespondence, Mary McMullin). PV a ET jsou indolentní novotvary s lepší prognózou (88 % a 92 % 3leté přežití, v tomto pořadí) ve srovnání s PMF, který má 63 % 3leté přežití ve Spojených státech5.

Hlavní cíle studia jsou:

• Vypracujte telefonický dotazník ke zkoumání potenciálních rizikových faktorů spojených s MPN.
• Posuďte spolehlivost a validitu dotazníku studie.

• Určete, která kontrolní skupina se má zkoumat:

  • Míra odezvy.
  • Reprezentativnost kontrolních skupin.
• Zhodnoťte náborové postupy.
• Zjistěte, zda nabízení náhrady výdajů (10 GBP na osobu) podporuje účast na kontrole a lepší reprezentativnost vůči obecné populaci.

Byl zvolen přístup case-control, protože jde o nákladově nejefektivnější metodu získávání informací o etiologii vzácných onemocnění, jako jsou MPN. Prospektivní kohortová studie by vyžadovala účast milionů jedinců sledovaných po dlouhou dobu. Nemocniční přístup byl zvolen před přístupem založeným na populaci, aby se zajistilo, že studie bude proveditelnější a bude možné ji zavést do řady center ve Spojeném království.

Vyšetřované poruchy jsou:

• Polycythaemia vera
• Esenciální trombocytémie
• Primární myelofibróza

Zpočátku bude jeden závod v Belfastu v Severním Irsku a jeden v Southamptonu v Anglii. Případy budou identifikovány a rekrutovány prostřednictvím prof. Mary Frances McMullin z Belfast City Hospital (BCH), Belfast Health and Social Care Trust, Severní Irsko a Dr. Andrewa Duncombea z University Hospital Southampton NHS Foundation Trust (UHS), Southampton, Anglie.

Po dokončení průzkumné studie se plánuje, že další místa ve Spojeném království budou pozvána k účasti prostřednictvím sítě klinického výzkumu.

. ZJIŠTĚNÍ PŘÍPADU Nábor bude probíhat po dobu 12 měsíců. Odhaduje se, že v tomto časovém rámci bude na těchto dvou místech přijato nejméně 100 incidentů a převládajících případů MPN; 50 z Belfastu, NI a 50 ze Southamptonu, Anglie. Cílená distribuce případů, která se předpokládá jako proveditelná, je 40 případů PV, 40 případů ET a 20 případů PMF. Očekává se méně případů PMF, protože incidence je nižší než PV a ET. Do průzkumné studie případ-kontrola budou zařazeny jak incidenty, tak převládající případy a bude vyhodnoceno rozložení času od diagnózy. Jedním z hlavních omezení zahrnutí převažujících případů je, že rizikové faktory se mohou lišit u těch, kteří přežívají dlouhou dobu po diagnóze, ve srovnání s těmi, kteří zemřou brzy po diagnóze. Vzhledem k tomu, že PV a ET mají nízkou úmrtnost, očekává se, že to nebude mít velký vliv na hodnocení etiologie těchto stavů. Nicméně pro PMF, který má vyšší míru úmrtnosti než PV nebo ET, budou případy přijímány co nejblíže diagnóze.

Způsobilé případy budou identifikovány dvěma vedoucími klinickými lékaři Prof McMullin (Belfast) a Dr. Duncombe (Southampton) během návštěvy jejich běžných klinik. Prof McMullin a Dr Duncombe zajistí, aby potenciální případy splňovaly kritéria pro zařazení do studie (část 2.5) a poskytnou podrobné informace o kategorizaci případu (PV, ET, PMF), jaká diagnostická kritéria byla splněna a klinickou anamnézu pacienta .

Pacienti budou pozváni k účasti ve studii dopisem od svého vedoucího klinického lékaře s informačním listem. Nerespondenti budou náhodně vybráni tak, aby obdrželi upomínkový dopis nebo telefonní kontakt od svého zdravotnického týmu.

Výběr kontrolní skupiny je důležitým faktorem v jakékoli případové a kontrolní studii. Kontroly rekrutované z obecné populace prostřednictvím praktických lékařů, registrů obyvatel, sousedských kontrol nebo náhodného vytáčení čísel jsou ideální pro identifikaci reprezentativního vzorku populace, ze které byla identifikována populace případů. Tyto skupiny však mají často nízkou míru odezvy a lze se z toho odvodit zkreslení výběru. Jiné kontrolní skupiny, jako jsou přátelé, rodina nebo nemocniční kontroly, mají mnohem vyšší míru odezvy, ale faktory spojené s přátelstvím, rodinou nebo pobytem v nemocnici mohou znamenat, že tyto skupiny jsou méně reprezentativní pro obecnou populaci. Pro účely této studie budou vybrány dvě kontrolní skupiny; Kontroly praktického lékaře a nepokrevní příbuzní (včetně manželů) nebo kontroly přátel. Studie bude zkoumat míru odezvy, rozdíly v charakteristikách studie mezi kontrolními skupinami a zobecnitelnost na populaci pomocí statistik založených na populaci.

2.8.1 Kontroly praktických lékařů V každém místě studie bude osloveno 5 praktických lékařů, kteří odrážejí geografickou distribuci případů MPN, aby usnadnili identifikaci a nábor kontrol a provedli flebotomii. Každému cvičení bude nabídnuto 200 £ za účast ve studii.

2.8.1.1 Kontrolní nábor v Severním Irsku v Severním Irsku bude veden s pomocí sítě klinického výzkumu Severního Irska (primární péče) (NICRN (PC)), která spolupracuje s praxí praktických lékařů s cílem poskytovat podporu, vedení a usnadňovat výzkum. Sestry NICRN, které pracují s praxí, mají s praxí smlouvu o mlčenlivosti a čestnou smlouvu. Cvičení jsou dodávána se studijním souborem, který je uchováván na bezpečném místě na pracovišti a obsahuje protokol studie a všechny relevantní informace o studii včetně vyplněného formuláře pro řízení výzkumu a kontaktních údajů výzkumníků a pracovníků NICRN (PC).

Po předchozí domluvě a dohodě s partnery z praxe si výzkumná sestra domluví schůzku s vedoucím praxe (PM), který buď usnadní pracovníkům praxe prohledání počítače za účelem náhodného výběru potenciálních kontrol, nebo poskytne sestře své vlastní jedinečné uživatelské jméno a heslo k tomu. Vyhledávání bude prováděno pomocí vestavěného randomizačního programu cvičného počítačového systému na základě očíslovaného seznamu pacientů se shodným věkem a pohlavím (přibližně 2 na případ MPN, vypočteno na základě míry opotřebení 40–50 %). Praktický lékař bude požádán, aby potvrdil způsobilost každého potenciálního kontrolního pacienta předtím, než obdrží informace o studii z praxe.

Informace o studii budou zaslány způsobilým kontrolním pacientům z praxe na hlavičkovém papíře a s dopisem podepsaným praktickým lékařem, který je vyzve k účasti. Aby bylo možné sledovat odpovědi pacientů, bude mít každá obálka na přední straně napsáno jedinečné číslo kódu. Formulář sledování pacientů s jedinečným kódovým číslem napsaným vedle příslušného jména na seznamu kontrolních pacientů je uchováván v souboru praktické studie, aby bylo možné sledovat respondenty a osoby, které nereagují, pro účely sledování. Žádné údaje identifikovatelné pacientem nebudou z ordinace kdykoli odstraněny.

Nerespondenti budou náhodně vybráni tak, aby buď obdrželi upomínkový dopis přibližně dva týdny po prvním e-mailu, nebo aby jim zavolali zaměstnanci praxe pomocí následného telefonního přepisu.

2.8.1.2 Southampton Výzkumná sestra v Southamptonu bude spolupracovat s praxí praktických lékařů, aby poskytovala podporu, vedení a usnadňovala výzkum. S praktikami bude uzavřena čestná smlouva a dohoda o mlčenlivosti. To bude zahrnovat číslo NMC sestry a kopie osvědčení o školení GCP. Cvičení jsou dodávána se studijním souborem, který je uchováván na bezpečném místě na pracovišti a obsahuje protokol studie a všechny relevantní informace o studii včetně vyplněného formuláře pro řízení výzkumu a kontaktních údajů výzkumníků a pracovníků NICRN (PC).

Po předchozí domluvě a dohodě s partnery z praxe si výzkumná sestra domluví schůzku s vedoucím praxe (PM), který buď usnadní pracovníkům praxe prohledání počítače za účelem náhodného výběru potenciálních kontrol, nebo poskytne sestře své vlastní jedinečné uživatelské jméno a heslo k tomu. Vyhledávání bude prováděno pomocí vestavěného randomizačního programu cvičného počítačového systému na základě očíslovaného seznamu pacientů se shodným věkem a pohlavím (přibližně 2 na případ MPN, vypočteno na základě míry opotřebení 40–50 %). Praktický lékař bude požádán, aby potvrdil způsobilost každého potenciálního kontrolního pacienta předtím, než obdrží informace o studii z praxe.

Informace o studii budou zaslány způsobilým kontrolním pacientům z praxe na hlavičkovém papíře a s dopisem podepsaným praktickým lékařem, který je vyzve k účasti. Aby bylo možné sledovat odpovědi pacientů, bude mít každá obálka na přední straně napsáno jedinečné číslo kódu. Formulář sledování pacientů s jedinečným kódovým číslem napsaným vedle příslušného jména na seznamu kontrolních pacientů je uchováván v souboru praktické studie, aby bylo možné sledovat respondenty a osoby, které nereagují, pro účely sledování. Žádné údaje identifikovatelné pacientem nebudou z ordinace kdykoli odstraněny.

Nerespondenti budou náhodně vybráni tak, aby buď obdrželi upomínkový dopis přibližně dva týdny po prvním e-mailu, nebo aby jim zavolali zaměstnanci praxe pomocí následného telefonního přepisu.

2.8.2 Kontroly příbuzných/přátel Nábor 100 nepokrevních příbuzných/přátel bude proveden tak, že požádáme o předání letáku až 2 nebo 3 nepokrevním příbuzným/přátelům ve věku 18 let nebo starším. Kontroly splňující vyloučení, oddíl 2.7, nebudou způsobilé k účasti. Kontroly nebudou jednotlivě přiřazeny k případům, ale musí se nacházet ve studijní oblasti (Belfast nebo Southampton). Pokrevní příbuzní nebudou mít nárok na účast. Partneři nebo přátelé MPN případy navštěvující ambulantní schůzky v Belfast City Hospital nebo UHS budou také osloveni, aby se zúčastnili studie, protože budou k dispozici studijní letáky. Při telefonickém pohovoru s případy bude provedena připomínka, že je třeba pokračovat v náboru nepokrevních příbuzných/kontrol. Zájemci o účast ve studii mohou kontaktovat studijní tým ohledně informačního listu, formuláře souhlasu a další dokumentace vyplněním odtrhávacího proužku s kontaktními údaji na letáku a zveřejněním (v obálce FREEPOST, která bude přiložena k letáku) na studijního týmu nebo telefonicky či e-mailem.

INFORMOVANÝ SOUHLAS Všechny případy a kontroly budou kontaktovány dopisem s příbalovou informací pro pacienta, formulářem souhlasu, kontaktním formulářem pro pacienta a kalendářem pracovní/pobytové historie. Kromě charitativního informačního listu MPD Voice a žetonu na vozík (pro 50 % případů a kontrol) bude v obálce propiska. Počet subjektů, které odmítnou účast, bude zdokumentován. Subjekty, které odmítnou účast na telefonickém kontaktu, budou dotázány, zda jsou ochotny zodpovědět krátký dotazník k posouzení reprezentativnosti rekrutovaných subjektů. Subjektům bude dána příležitost ze studie kdykoli odstoupit, avšak informace poskytnuté do tohoto okamžiku budou zachovány a použity v rámci studie. Subjekty budou v době telefonického rozhovoru požádány o ústní souhlas s nahráním rozhovoru před i po (pokud je to možné) aktivací záznamového zařízení.