Kontinuerlig subkutan hydrokortisoninfusion vid Addisons sjukdom och typ 1-diabetes

Behandling av Addisons sjukdom inkluderar glukokortikoid- och mineralkortikoidersättning. Trots optimerad behandling med dessa steroider lider många patienter av försämrad livskvalitet och ökad dödlighet. Etiologin för den förtida döden är komplicerad och kan inkludera en kombination av otillräcklig behandling av binjurekris, patientens bristande följsamhet och oupptäckt hypoglykemi, förutom att vara associerad med ökade dödsfall i kardiovaskulära, maligna och infektionssjukdomar. Den relativa risken för dödsfall för patienter med typ 1-diabetes är 3,8 i Sverige. Att ha typ 1-diabetes och Addisons sjukdom ökade signifikant risken för död jämfört med att ha enbart binjurebarksvikt. Risken för för tidig död hos patienter med kombinationen av typ 1-diabetes och Addisons sjukdom har inte studerats i detalj och tycks bidra till en liten del av den ökade dödligheten hos patienter med Addisons sjukdom.

Kortisol har särskilt potenta effekter på blodsockernivåerna, annars påverkar Addisons sjukdom produktionen av kortisol, ett viktigt motreglerande hormon för hypoglykemi. Brist på kortisol kan öka risken för hypoglykemiska episoder, medan överutbyte kan orsaka hyperglykemi. Eftersom steroidersättning kan orsaka betydande insulinresistens är det utmanande att justera insulindoserna för att upprätthålla optimal glykemisk kontroll. Lite är känt om effekterna av ofysiologisk glukokortikoidersättningsterapi på glukos- och lipidmetabolism, men det har funnits oro för långsiktiga metaboliska konsekvenser. Nuvarande glukokortikoidersättning resulterar i stora fluktuationer i kortisolnivåerna som direkt påverkar glukoshomeostasen och, följaktligen, gör åtföljande insulinbehandling svår att hantera. Olika typer, kurer och doser av glukokortikoider används nu vid binjurebarksvikt, men ingen närmar sig den fysiologiska rytmen. Hydrokortisonadministrering via en subkutan pump är en ny strategi som återställer dygnsrytmen för kortisol hos de flesta patienter.

Studien kommer att vara öppen, cross-over-designad, med jämförelse av två glukokortikoidersättningsmodaliteter med glykemiska händelser i randomiserad ordning inom varje patient, som illustreras i figuren.

Behandling A är optimerad oral hydrokortison ( Cortef 5 mg) ersättning enligt Mah et al, och behandling B är kontinuerlig subkutan hydrokortisoninfusionsterapi. Patienterna kommer att tilldelas ett deltagarnummer och randomiseras till någon av två behandlingssekvenser (A-B eller B-A). Skulle behov av en extra glukokortikoiddos uppstå (interkurrent sjukdom, träning) under studien, av säkerhetsskäl, bör patienterna administrera sin tidigare glukokortikoid- och insulinersättning. Om insulindosen ändras bör nya tester genom egenkontroll av blodsocker och kontinuerligt glukosmätsystem göras.

Perioden för dosjusteringar för insulinbehandling under båda glukokortikoidersättningsmodaliteterna kommer att ta 2 veckor för varje och 6 veckors bedömning av glykemisk kontroll med kontinuerligt glukosmonitorsystem, följt av minst en månad under vilken patienterna använder sin tidigare glukokortikoidersättning och tidigare insulinbehandling (uttvättningsperiod).

Patienterna kommer att utbildas i grupp och dosjusteringar samordnas med regelbundna besök på polikliniken/telefonkonsultation kombinerat med laboratorieanalyser. Efter den huvudsakliga studieperioden kommer deltagarna att erbjudas en 3 månaders kontinuerlig förlängningsperiod för subkutan hydrokortisoninfusionsbehandling. Infusionsutrustning och Solu-Cortef 50 mg/ml infusat kommer att återbetalas över studiebudgeten. Hydrokortisoninfusion kommer att ges som Solu-Cortef Act-o-Vial 50 mg/ml tillverkad av Pfizer. Pump designad för subkutan insulininfusion kan användas för subkutan administrering.

glukosnivåerna är stabila.

Utsättningskriterier/biverkningar Patienten kan när som helst dra sig tillbaka. Om en patient har stora svårigheter att hantera infusionspumpen/utrustningen/kontinuerlig glukosmätare efter noggrann utbildning och instruktioner, kommer utredaren att överväga ett uttag. I patientens bästa kan utredaren och sponsorn besluta att dra patienten ur studien. Patienternas efterlevnad kommer att kontrolleras enligt rapporten från fjärrkontrollen - Patient Diabetes Manager och kontinuerlig glukosmonitor. Tyvärr finns det inga metoder för att följa upp följsamheten till den orala behandlingen. Om en patient utvecklar tillstånd som uppfyller uteslutningskriterierna kommer patienten att dras ur studien. Vid allvarliga biverkningar kan patienten dras ur studien.

Eventuella biverkningar kommer att registreras och rapporteras till norska och svenska läkemedelsverket. Alla allvarliga biverkningar kommer att rapporteras inom 15 dagar och omedelbart vid dödliga eller livshotande händelser. Patienterna kommer att rapportera eventuella problem eller obehag i patientdagboken, eventuellt behov av extra doser med glukokortikoider kommer även att dokumenteras där. Dessutom ber vi dem att kontakta studiegruppen direkt vid problem/biverkningar mellan konsultationerna.

Studiedokumentationen och forskningsdatumet kommer att lagras 15 år efter att studien avslutats. Efter avslutad studie kommer vi att meddela den etiska kommittén inom 90 dagar och slutrapporten kommer att förberedas och levereras till den etiska kommittén. Om det behövs för att avsluta studien tidigare kommer vi att meddela den etiska kommittén senast 15 dagar.

Statistiska överväganden Studierna är akademiska, forskardrivna pilotstudier, begränsade i antal av dyra tekniker och sällsynta sjukdomar.