Infusione sottocutanea continua di idrocortisone nel morbo di Addison e nel diabete di tipo 1

Il trattamento della malattia di Addison comprende la sostituzione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Nonostante la terapia ottimizzata con questi steroidi, molti pazienti soffrono di ridotta qualità della vita e aumento della mortalità. L'eziologia della morte prematura è complicata e può includere una combinazione di trattamento inadeguato della crisi surrenalica, non compliance del paziente e ipoglicemia non rilevata, oltre ad essere associata a un aumento dei decessi per malattie cardiovascolari, maligne e infettive. Il rischio relativo di morte per i pazienti con diabete di tipo 1 è 3,8 in Svezia. Avere il diabete di tipo 1 e il morbo di Addison ha aumentato significativamente il rischio di morte rispetto alla sola insufficienza surrenalica. Il rischio di morte prematura nei pazienti con la combinazione di diabete di tipo 1 e malattia di Addison non è stato ampiamente studiato e sembra contribuire a una piccola parte dell'aumento della mortalità osservato nei pazienti con malattia di Addison.

Il cortisolo ha effetti particolarmente potenti sui livelli di glucosio nel sangue, altrimenti il ​​morbo di Addison influisce sulla produzione di cortisolo, un importante ormone controregolatore per l'ipoglicemia. La mancanza di cortisolo potrebbe aumentare il rischio di episodi ipoglicemici, mentre una sostituzione eccessiva potrebbe causare iperglicemia. Poiché la terapia sostitutiva con steroidi può causare una significativa resistenza all'insulina, è difficile regolare le dosi di insulina per mantenere un controllo glicemico ottimale. Poco si sa sugli effetti della terapia sostitutiva con glucocorticoidi non fisiologici sul metabolismo del glucosio e dei lipidi, ma c'è stata preoccupazione per le conseguenze metaboliche a lungo termine. L'attuale sostituzione con glucocorticoidi provoca ampie fluttuazioni nei livelli di cortisolo che influenzano direttamente l'omeostasi del glucosio e, di conseguenza, rendono difficile la gestione del trattamento insulinico di accompagnamento. Diversi tipi, regimi e dosi di glucocorticoidi sono ora usati nell'insufficienza surrenalica, ma nessuno si avvicina al ritmo fisiologico. La somministrazione di idrocortisone tramite una pompa sottocutanea è una nuova strategia che ripristina il ritmo circadiano del cortisolo nella maggior parte dei pazienti.

Lo studio sarà in aperto, progettato in modo incrociato, con confronto di due modalità di sostituzione dei glucocorticoidi con eventi glicemici in ordine randomizzato all'interno di ciascun paziente, come illustrato nella figura.

Il trattamento A è la sostituzione ottimizzata dell'idrocortisone orale (Cortef 5 mg) secondo Mah et al, e il trattamento B è la terapia di infusione sottocutanea continua di idrocortisone. Ai pazienti verrà assegnato un numero di partecipazione e randomizzati a una qualsiasi delle due sequenze di trattamento (A-B o B-A). Qualora si verificasse la necessità di una dose extra di glucocorticoidi (malattia intercorrente, esercizi) durante lo studio, per motivi di sicurezza, i pazienti devono somministrare il loro precedente glucocorticoide e la sostituzione dell'insulina. Se la dose di insulina viene modificata, devono essere eseguiti nuovi test mediante automonitoraggio della glicemia e sistema di monitoraggio continuo della glicemia.

Il periodo di aggiustamento della dose per il trattamento con insulina durante entrambe le modalità sostitutive di glucocorticoidi richiederà 2 settimane per ciascuna e 6 settimane di valutazione del controllo glicemico mediante sistema di monitoraggio continuo del glucosio, seguite da un minimo di un mese durante il quale i pazienti utilizzano la loro precedente terapia sostitutiva di glucocorticoidi e precedente terapia insulinica (periodo di wash-out).

I pazienti saranno istruiti in gruppi e gli aggiustamenti della dose saranno coordinati con visite regolari presso la clinica ambulatoriale/consulenza telefonica combinata con analisi di laboratorio. Dopo il periodo di studio principale, ai partecipanti verrà offerto un periodo di estensione del trattamento con infusione sottocutanea continua di idrocortisone di 3 mesi. L'attrezzatura per infusione e l'infuso Solu-Cortef 50 mg/ml saranno rimborsati oltre il budget dello studio. L'infusione di idrocortisone verrà somministrata come Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml prodotto da Pfizer. La pompa progettata per l'infusione sottocutanea di insulina può essere utilizzata per la somministrazione sottocutanea.

i livelli di glucosio sono stabili.

Criteri di ritiro/Eventi avversi Il paziente è libero di ritirarsi in qualsiasi momento. Se un paziente ha grosse difficoltà a gestire la pompa per infusione/l'attrezzatura/il monitor continuo del glucosio dopo un'istruzione e istruzioni approfondite, lo sperimentatore prenderà in considerazione il ritiro. Nel migliore interesse del paziente, lo sperimentatore e lo sponsor possono decidere di ritirare il paziente dallo studio. La conformità dei pazienti sarà verificata in base al report dal controllo remoto - Patients Diabetes Manager e monitoraggio continuo del glucosio. Sfortunatamente, non sono disponibili metodi per seguire l'adesione al trattamento orale. Se un paziente sviluppa condizioni che soddisfano i criteri di esclusione, il paziente verrà ritirato dallo studio. In caso di eventi avversi gravi il paziente può essere ritirato dallo studio.

Qualsiasi evento avverso sarà registrato e segnalato all'Agenzia norvegese e svedese per i medicinali. Eventuali eventi avversi gravi verranno segnalati entro 15 giorni e, in caso di eventi letali o potenzialmente letali, immediatamente. I pazienti riporteranno eventuali problemi o disagi nel diario del paziente, dove verrà documentata anche l'eventuale necessità di dosi extra con glucocorticoidi. Inoltre, chiediamo loro di contattare direttamente il gruppo di studio in caso di problemi/eventi avversi tra le consultazioni.

La documentazione dello studio e la data della ricerca saranno conservate 15 anni dopo la fine dello studio. Dopo la conclusione dello studio, informeremo il comitato etico entro 90 giorni e il rapporto finale sarà preparato e consegnato al comitato etico. Se necessario per terminare lo studio prima, informeremo il comitato etico entro 15 giorni.

Considerazioni statistiche Gli studi sono studi pilota accademici, guidati dai ricercatori, limitati nel numero da tecniche costose e malattie rare.