Ciągły podskórny wlew hydrokortyzonu w chorobie Addisona i cukrzycy typu 1

Leczenie choroby Addisona obejmuje zastąpienie glukokortykoidów i mineralokortykoidów. Pomimo zoptymalizowanej terapii tymi sterydami, wielu pacjentów cierpi z powodu pogorszenia jakości życia i zwiększonej śmiertelności. Etiologia przedwczesnej śmierci jest złożona i może obejmować kombinację nieodpowiedniego leczenia przełomu nadnerczowego, nieprzestrzegania zaleceń przez pacjenta i niewykrytej hipoglikemii, a ponadto wiąże się ze zwiększoną liczbą zgonów z powodu chorób sercowo-naczyniowych, złośliwych i zakaźnych. Względne ryzyko zgonu pacjentów z cukrzycą typu 1 wynosi w Szwecji 3,8. Cukrzyca typu 1 i choroba Addisona znacznie zwiększały ryzyko zgonu w porównaniu z samą niedoczynnością kory nadnerczy. Ryzyko przedwczesnej śmierci u pacjentów z cukrzycą typu 1 i chorobą Addisona nie zostało dokładnie zbadane i wydaje się, że przyczynia się do niewielkiej części zwiększonej śmiertelności obserwowanej u pacjentów z chorobą Addisona.

Kortyzol ma szczególnie silny wpływ na poziom glukozy we krwi, w przeciwnym razie choroba Addisona wpływa na produkcję kortyzolu, ważnego hormonu przeciwregulacyjnego w przypadku hipoglikemii. Brak kortyzolu może zwiększać ryzyko epizodów hipoglikemii, podczas gdy jego nadmiar może powodować hiperglikemię. Ponieważ substytucja steroidów może powodować znaczną insulinooporność, dostosowanie dawek insuliny w celu utrzymania optymalnej kontroli glikemii jest trudne. Niewiele wiadomo na temat wpływu niefizjologicznej terapii zastępczej glikokortykosteroidami na metabolizm glukozy i lipidów, ale pojawiły się obawy o długoterminowe konsekwencje metaboliczne. Obecna substytucja glikokortykosteroidów skutkuje dużymi wahaniami poziomu kortyzolu bezpośrednio wpływającymi na homeostazę glukozy, a co za tym idzie utrudnia prowadzenie towarzyszącej insulinoterapii. W niedoczynności kory nadnerczy stosuje się obecnie różne rodzaje, schematy i dawki glikokortykosteroidów, ale żaden z nich nie odpowiada rytmowi fizjologicznemu. Podawanie hydrokortyzonu za pomocą pompy podskórnej jest nową strategią przywracania dobowego rytmu kortyzolu u większości pacjentów.

Badanie będzie otwarte, zaprojektowane naprzemiennie, z porównaniem dwóch metod zastępowania glikokortykosteroidów do zdarzeń glikemicznych w losowej kolejności u każdego pacjenta, jak pokazano na rycinie.

Leczenie A to zoptymalizowana doustna wymiana hydrokortyzonu (Cortef 5 mg) według Mah i wsp., a leczenie B to terapia ciągłym podskórnym wlewem hydrokortyzonu. Pacjentom zostanie przydzielony numer uczestnictwa i losowo przydzieleni do dowolnej z dwóch sekwencji leczenia (A-B lub B-A). W przypadku wystąpienia konieczności podania dodatkowej dawki glikokortykosteroidów (choroby współistniejące, ćwiczenia) w trakcie badania, ze względów bezpieczeństwa, pacjentom należy podać dotychczasowy glikokortykosteroid i insulinę zastępczą. W przypadku zmiany dawki insuliny należy wykonać nowe badanie poprzez samokontrolę glikemii i system ciągłego monitorowania glikemii.

Okres dostosowywania dawek leczenia insuliną w obu trybach substytucji glikokortykosteroidów będzie trwał 2 tygodnie dla każdego i 6 tygodni oceny kontroli glikemii za pomocą systemu ciągłego monitorowania glikemii, po czym następuje co najmniej jeden miesiąc, podczas którego pacjenci stosują poprzednią substytucję glikokortykosteroidów i poprzednie insulinoterapia (okres wypłukiwania).

Pacjenci będą edukowani w grupach, a dostosowanie dawek będzie skoordynowane z regularnymi wizytami w przychodni/konsultacjami telefonicznymi połączonymi z analizami laboratoryjnymi. Po głównym okresie badania uczestnikom zostanie zaproponowany 3-miesięczny okres przedłużenia leczenia w postaci ciągłego podskórnego wlewu hydrokortyzonu. Sprzęt infuzyjny i płyn infuzyjny Solu-Cortef 50 mg/ml zostaną zwrócone w ramach budżetu badania. Wlew hydrokortyzonu zostanie podany jako Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml firmy Pfizer. Pompa przeznaczona do podskórnego wlewu insuliny może być stosowana do podawania podskórnego.

poziom glukozy jest stabilny.

Kryteria odstawienia/zdarzenia niepożądane Pacjent może wycofać się w dowolnym momencie. Jeśli pacjent ma poważne trudności z obsługą pompy infuzyjnej/sprzętu/monitoru ciągłego glikemii po dokładnym przeszkoleniu i otrzymaniu instrukcji, badacz rozważy wycofanie się. W najlepszym interesie pacjenta badacz i sponsor mogą podjąć decyzję o wycofaniu pacjenta z badania. Przestrzeganie zaleceń przez pacjentów będzie sprawdzane na podstawie raportu z pilota - Pacjenta Diabetes Managera i ciągłego glukometru. Niestety nie ma dostępnych metod kontrolowania przestrzegania leczenia doustnego. Jeśli u pacjenta rozwiną się warunki spełniające kryteria wykluczenia, pacjent zostanie wycofany z badania. W przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych pacjent może zostać wycofany z badania.

Każde zdarzenie niepożądane zostanie zarejestrowane i zgłoszone do Norweskiej i Szwedzkiej Agencji Leków. Wszelkie poważne zdarzenia niepożądane będą zgłaszane w ciągu 15 dni, a w przypadku zdarzeń śmiertelnych lub zagrażających życiu niezwłocznie. Pacjenci będą zgłaszać wszelkie problemy lub dyskomfort w dzienniczku pacjenta, będzie tam również dokumentowana potrzeba zastosowania dodatkowych dawek glikokortykosteroidów. Ponadto prosimy o bezpośredni kontakt z grupą badawczą w przypadku problemów/zdarzeń niepożądanych pomiędzy konsultacjami.

Dokumentacja badania i data badania będą przechowywane 15 lat po zakończeniu badania. Po zakończeniu badania powiadomimy komisję etyczną w ciągu 90 dni, a raport końcowy zostanie przygotowany i dostarczony do komisji etycznej. W przypadku konieczności wcześniejszego zakończenia badania powiadomimy o tym komisję etyczną w ciągu 15 dni.

Względy statystyczne Badania są akademickimi, prowadzonymi przez badaczy badaniami pilotażowymi, których liczba jest ograniczona kosztownymi technikami i rzadkimi chorobami.