Непрерывная подкожная инфузия гидрокортизона при болезни Аддисона и диабете 1 типа

Лечение болезни Аддисона включает заместительную терапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами. Несмотря на оптимизированную терапию этими стероидами, многие пациенты страдают ухудшением качества жизни и повышенной смертностью. Этиология преждевременной смерти сложна и может включать сочетание неадекватного лечения адреналового криза, несоблюдения пациентом режима лечения и невыявленной гипогликемии, в дополнение к увеличению смертности от сердечно-сосудистых, злокачественных и инфекционных заболеваний. Относительный риск смерти для пациентов с диабетом 1 типа в Швеции составляет 3,8. Наличие диабета 1 типа и болезни Аддисона значительно увеличивает риск смерти по сравнению с наличием только надпочечниковой недостаточности. Риск преждевременной смерти у пациентов с сочетанием диабета 1 типа и болезни Аддисона широко не изучался и, по-видимому, вносит небольшой вклад в повышенную смертность, наблюдаемую у пациентов с болезнью Аддисона.

Кортизол оказывает особенно сильное влияние на уровень глюкозы в крови, в противном случае болезнь Аддисона влияет на выработку кортизола, важного контррегуляторного гормона при гипогликемии. Недостаток кортизола может увеличить риск эпизодов гипогликемии, тогда как чрезмерная замена может вызвать гипергликемию. Поскольку замена стероидов может вызвать значительную резистентность к инсулину, корректировать дозы инсулина для поддержания оптимального гликемического контроля сложно. Мало что известно о влиянии нефизиологической заместительной терапии глюкокортикоидами на метаболизм глюкозы и липидов, но есть опасения относительно долгосрочных метаболических последствий. Современная заместительная терапия глюкокортикоидами приводит к большим колебаниям уровня кортизола, что напрямую влияет на гомеостаз глюкозы и, следовательно, затрудняет проведение сопутствующей терапии инсулином. В настоящее время при надпочечниковой недостаточности используются различные типы, режимы и дозы глюкокортикоидов, но ни один из них не соответствует физиологическому ритму. Введение гидрокортизона через подкожную помпу — новая стратегия, которая восстанавливает циркадный ритм кортизола у большинства пациентов.

Исследование будет открытым, перекрестным, со сравнением двух методов заместительной терапии глюкокортикоидами с гликемическими событиями в рандомизированном порядке у каждого пациента, как показано на рисунке.

Лечение А представляет собой оптимизированную пероральную заместительную терапию гидрокортизоном (Кортеф 5 мг) в соответствии с Mah et al., а лечение В представляет собой непрерывную подкожную инфузию гидрокортизона. Пациентам будет присвоен номер участия, и они будут рандомизированы для любой из двух последовательностей лечения (A-B или B-A). Если во время исследования возникает необходимость в дополнительной дозе глюкокортикоидов (интеркуррентные заболевания, физические нагрузки), по соображениям безопасности пациенты должны вводить предыдущую заместительную дозу глюкокортикоидов и инсулина. Если доза инсулина изменена, следует провести новое тестирование путем самоконтроля уровня глюкозы в крови и системы непрерывного мониторинга уровня глюкозы.

Период корректировки дозы инсулинотерапии во время обоих методов заместительной терапии глюкокортикоидами будет занимать 2 недели для каждого из них и 6 недель для оценки гликемического контроля с помощью системы непрерывного мониторирования глюкозы, после чего следует как минимум один месяц, в течение которого пациенты используют предыдущую заместительную терапию глюкокортикоидами и предшествующую терапию. инсулинотерапия (период вымывания).

Пациенты будут обучены в группах, а корректировка дозы будет согласовываться с регулярными визитами в амбулаторную клинику/консультациями по телефону в сочетании с лабораторными анализами. После основного периода исследования участникам будет предложен 3-месячный период непрерывной подкожной инфузии гидрокортизона. Инфузионное оборудование и инфузат Solu-Cortef 50 мг/мл будут возмещены сверх бюджета исследования. Инфузия гидрокортизона будет проводиться в виде Solu-Cortef Act-o-Vial 50 мг/мл производства Pfizer. Насос, предназначенный для подкожной инфузии инсулина, можно использовать и для подкожного введения.

уровень глюкозы стабилен.

Критерии отмены/нежелательные явления Пациент может отказаться от исследования в любое время. Если у пациента возникают серьезные трудности с управлением инфузионным насосом/оборудованием/непрерывным монитором глюкозы после тщательного обучения и инструкций, исследователь рассмотрит вопрос об отмене исследования. В интересах пациента исследователь и спонсор могут принять решение об исключении пациента из исследования. Соблюдение режима лечения пациентами будет проверяться по отчету с пульта – диспетчера диабета пациентов и непрерывного монитора глюкозы. К сожалению, не существует доступных методов контроля соблюдения режима перорального лечения. Если у пациента разовьются состояния, соответствующие критериям исключения, пациент будет исключен из исследования. В случае серьезных нежелательных явлений пациент может быть исключен из исследования.

Любое нежелательное явление будет зарегистрировано и сообщено в Норвежское и Шведское агентство по лекарственным средствам. О любых серьезных нежелательных явлениях будет сообщено в течение 15 дней, а в случае летальных или угрожающих жизни событий – немедленно. Пациенты будут сообщать о любых проблемах или дискомфорте в дневнике пациента, а также о необходимости дополнительных доз глюкокортикоидов. Кроме того, мы просим их связываться напрямую с исследовательской группой в случае возникновения проблем/нежелательных явлений между консультациями.

Документация об исследовании и дата исследования будут храниться в течение 15 лет после окончания исследования. После окончания исследования мы уведомим комитет по этике в течение 90 дней, и окончательный отчет будет подготовлен и передан комитету по этике. Если необходимо прекратить исследование раньше, мы уведомим об этом комитет по этике за 15 дней.

Статистические соображения Исследования являются академическими, пилотными исследованиями, проводимыми исследователями, число которых ограничено дорогостоящими методами и редкими заболеваниями.