Kontinuální subkutánní infuze hydrokortizonu u Addisonovy choroby a diabetu 1. typu

Léčba Addisonovy choroby zahrnuje náhradu glukokortikoidů a mineralokortikoidů. I přes optimalizovanou terapii těmito steroidy trpí mnoho pacientů zhoršenou kvalitou života a zvýšenou mortalitou. Etiologie předčasné smrti je komplikovaná a může zahrnovat kombinaci neadekvátní léčby adrenální krize, non-compliance pacienta a nezjištěné hypoglykémie, navíc spojenou se zvýšeným počtem úmrtí na kardiovaskulární, maligní a infekční onemocnění. Relativní riziko úmrtí u pacientů s diabetem 1. typu je ve Švédsku 3,8. Diabetes typu 1 a Addisonova choroba významně zvýšily riziko úmrtí ve srovnání se samotnou adrenální insuficiencí. Riziko předčasné smrti u pacientů s kombinací diabetu 1. typu a Addisonovy choroby nebylo rozsáhle studováno a zdá se, že přispívá k malé části zvýšené úmrtnosti pozorované u pacientů s Addisonovou chorobou.

Kortizol má zvláště silné účinky na hladinu glukózy v krvi, jinak Addisonova choroba ovlivňuje produkci kortizolu, důležitého kontraregulačního hormonu pro hypoglykémii. Nedostatek kortizolu může zvýšit riziko hypoglykemických epizod, zatímco nadměrné nahrazování může způsobit hyperglykémii. Vzhledem k tomu, že steroidní náhrada může způsobit významnou inzulínovou rezistenci, je obtížné upravit dávky inzulínu tak, aby byla zachována optimální kontrola glykémie. O účincích nefyziologické substituční terapie glukokortikoidy na metabolismus glukózy a lipidů je známo jen málo, ale existují obavy z dlouhodobých metabolických následků. Současná substituce glukokortikoidů má za následek velké výkyvy v hladinách kortizolu, které přímo ovlivňují homeostázu glukózy a následně znesnadňují zvládnutí doprovodné inzulínové léčby. U adrenální insuficience se nyní používají různé typy, režimy a dávky glukokortikoidů, ale žádný se nepřibližuje fyziologickému rytmu. Podávání hydrokortizonu pomocí subkutánní pumpy je nová strategie, která u většiny pacientů obnovuje cirkadiánní kortizolový rytmus.

Studie bude otevřená, zkříženě navržená, s porovnáním dvou modalit substituce glukokortikoidů s glykemickými příhodami v randomizovaném pořadí u každého pacienta, jak je znázorněno na obrázku.

Léčba A je optimalizovaná perorální náhrada hydrokortizonu (Cortef 5 mg) podle Mah et al a léčba B je kontinuální subkutánní infuzní terapie hydrokortizonem. Pacientům bude přiděleno účastnické číslo a budou randomizováni do kterékoli ze dvou léčebných sekvencí (A-B nebo B-A). Pokud by během studie nastala potřeba další dávky glukokortikoidů (interkurentní onemocnění, cvičení), měli by pacienti z bezpečnostních důvodů podat předchozí náhradu glukokortikoidů a inzulinu. Dojde-li ke změně dávky inzulinu, je třeba provést nové testování pomocí vlastního monitorování glykémie a systému kontinuálního monitorování glukózy.

Období úpravy dávek pro léčbu inzulínem během obou modalit substituce glukokortikoidy bude trvat 2 týdny pro každý a 6 týdnů hodnocení glykemické kontroly systémem kontinuálního monitorování glukózy, následuje minimálně jeden měsíc, během kterého pacienti užívají předchozí glukokortikoidní náhradu a předchozí inzulínová terapie (wash-out period).

Pacienti budou edukováni ve skupinách a úpravy dávek budou koordinovány s pravidelnými návštěvami v ambulanci/telefonické konzultace spojené s laboratorními rozbory. Po období hlavní studie bude účastníkům nabídnuto 3měsíční prodloužené období kontinuální subkutánní infuze hydrokortizonu. Infuzní zařízení a infuzní roztok Solu-Cortef 50 mg/ml budou vráceny nad rámec rozpočtu studie. Infuze hydrokortizonu bude podávána jako Solu-Cortef Act-o-Vial 50 mg/ml od společnosti Pfizer. K subkutánní aplikaci lze použít pumpu určenou pro subkutánní infuzi inzulínu.

hladiny glukózy jsou stabilní.

Kritéria pro odstoupení od smlouvy/Nežádoucí příhody Pacient může kdykoli odstoupit. Pokud má pacient po důkladné edukaci a instrukcích velké potíže s ovládáním infuzní pumpy/zařízení/kontinuálního monitoru glukózy, zkoušející zváží vysazení. V nejlepším zájmu pacienta mohou zkoušející a zadavatel rozhodnout o stažení pacienta ze studie. Compliance pacientů bude kontrolována podle hlášení z dálkového ovládání - Pacient Diabetes Manager a kontinuálního monitoru glukózy. Bohužel nejsou dostupné žádné metody, jak sledovat compliance k perorální léčbě. Pokud se u pacienta rozvinou stavy splňující kritéria vyloučení, bude pacient ze studie vyřazen. V případě závažných nežádoucích příhod může být pacient ze studie vyřazen.

Jakákoli nežádoucí příhoda bude registrována a hlášena norské a švédské lékové agentuře. Jakékoli závažné nežádoucí příhody budou hlášeny do 15 dnů, v případě smrtelných nebo život ohrožujících příhod ihned. Případné potíže či nepohodlí pacienti uvedou do deníku pacienta, případná potřeba dalších dávek glukokortikoidů se tam také zdokumentuje. Dále je žádáme, aby v případě problémů/nežádoucích událostí mezi konzultacemi kontaktovali přímo studijní skupinu.

Studijní dokumentace a datum výzkumu budou uloženy 15 let po ukončení studia. Po ukončení studie uvědomíme etickou komisi do 90 dnů a bude zpracována závěrečná zpráva, která bude etické komisi doručena. Pokud bude nutné studii ukončit dříve, uvědomíme o tom etickou komisi do 15 dnů.

Statistická hlediska Studie jsou akademické pilotní studie řízené výzkumnými pracovníky, jejichž počet je omezen drahými technikami a vzácnými onemocněními.