Kontinuerlig subkutan hydrocortisoninfusion ved Addisons sygdom og type 1 diabetes

Behandling af Addisons sygdom omfatter glukokortikoid og mineralokortikoid erstatning. På trods af optimeret behandling med disse steroider lider mange patienter af forringet livskvalitet og øget dødelighed. Ætiologien af ​​den for tidlige død er kompliceret og kan omfatte en kombination af utilstrækkelig behandling af binyrekrise, patientens manglende overholdelse og uopdaget hypoglykæmi, ud over at være forbundet med øget dødsfald af kardiovaskulære, maligne og infektionssygdomme. Den relative risiko for død for patienter med type 1-diabetes er 3,8 i Sverige. At have type 1-diabetes og Addisons sygdom øgede signifikant risikoen for død sammenlignet med at have binyrebarkinsufficiens alene. Risikoen for for tidlig død hos patienter med kombinationen af ​​type 1-diabetes og Addisons sygdom er ikke blevet grundigt undersøgt og ser ud til at bidrage til en lille del af den øgede dødelighed, der ses hos patienter med Addisons sygdom.

Kortisol har særligt potente effekter på blodsukkerniveauet, ellers påvirker Addisons sygdom produktionen af ​​kortisol, et vigtigt modregulerende hormon til hypoglykæmi. Mangel på kortisol kan øge risikoen for hypoglykæmiske episoder, hvorimod over-erstatning kan forårsage hyperglykæmi. Fordi steroiderstatning kan forårsage betydelig insulinresistens, er det udfordrende at justere insulindoser for at opretholde optimal glykæmisk kontrol. Lidt er kendt om virkningerne af ufysiologisk glukokortikoid substitutionsterapi på glukose- og lipidmetabolisme, men der har været bekymring over langsigtede metaboliske konsekvenser. Nuværende udskiftning af glukokortikoid resulterer i store udsving i kortisolniveauerne, som direkte påvirker glukosehomeostase og som følge heraf gør den ledsagende insulinbehandling vanskelig at håndtere. Forskellige typer, regimer og doser af glukokortikoider bruges nu ved binyrebarkinsufficiens, men ingen tilnærmer sig den fysiologiske rytme. Hydrocortisonadministration via en subkutan pumpe er en ny strategi, der genopretter døgnrytmen kortisol hos de fleste patienter.

Studiet vil være åbent mærket, cross-over designet med sammenligning af to glukokortikoiderstatningsmodaliteter med glykæmiske hændelser i randomiseret rækkefølge inden for hver patient, som illustreret i figuren.

Behandling A er optimeret oral hydrocortison (Cortef 5 mg) erstatning ifølge Mah et al, og behandling B er kontinuerlig subkutan hydrocortisoninfusionsbehandling. Patienterne vil blive tildelt et deltagernummer og randomiseret til en af ​​to behandlingssekvenser (A-B eller B-A). Skulle der opstå behov for en ekstra glukokortikoiddosis (interkurrent sygdom, øvelser) under undersøgelsen af ​​sikkerhedsmæssige årsager, bør patienterne administrere deres tidligere glukokortikoid- og insulinerstatning. Hvis insulindosis ændres, bør der foretages ny test ved selvovervågning af blodsukker og kontinuerligt glukosemonitorsystem.

Perioden med dosisjusteringer for insulinbehandling under begge udskiftningsmodaliteter med glukokortikoider vil tage 2 uger for hver og 6 ugers vurdering af glykæmisk kontrol med kontinuerligt glukosemonitorsystem, efterfulgt af minimum en måned, hvor patienterne bruger deres tidligere glukokortikoiderstatning og tidligere insulinbehandling (udvaskningsperiode).

Patienterne vil blive undervist i grupper, og dosisjusteringer vil blive koordineret med regelmæssige besøg i ambulatoriet/telefonkonsultation kombineret med laboratorieanalyser. Efter den primære undersøgelsesperiode vil deltagerne blive tilbudt en forlængelsesperiode på 3 måneders kontinuerlig subkutan hydrocortisoninfusionsbehandling. Infusionsudstyr og Solu-Cortef 50mg/ml infusat vil blive refunderet over undersøgelsens budget. Hydrocortisoninfusion vil blive givet som Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml produceret af Pfizer. Pumpe designet til subkutan insulininfusion kan bruges til subkutan administration.

glukoseniveauet er stabilt.

Tilbagetrækningskriterier/Uønskede hændelser Patienten kan til enhver tid frit trække tilbage. Hvis en patient har store vanskeligheder med at styre infusionspumpen/udstyret/kontinuerlig glukosemonitor efter grundig uddannelse og instruktioner, vil investigator overveje tilbagetrækning. I patientens bedste interesse kan investigator og sponsor beslutte at trække patienten ud af undersøgelsen. Patienternes compliance vil blive kontrolleret i henhold til rapporten fra fjernbetjening - Patients Diabetes Manager og kontinuerlig glukosemonitor. Desværre er der ingen tilgængelige metoder til at følge op på compliance til den orale behandling. Hvis en patient udvikler tilstande, der opfylder eksklusionskriterierne, vil patienten blive trukket tilbage fra undersøgelsen. I tilfælde af alvorlige bivirkninger kan patienten trækkes ud af undersøgelsen.

Enhver uønsket hændelse vil blive registreret og rapporteret til den norske og svenske lægemiddelstyrelse. Alle alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret inden for 15 dage, og i tilfælde af dødelige eller livstruende hændelser straks. Patienterne vil rapportere eventuelle problemer eller ubehag i patientdagbogen, eventuelt behov for ekstra doser med glukokortikoider vil også blive dokumenteret der. Derudover beder vi dem kontakte studiegruppen direkte i tilfælde af problemer/uønskede hændelser mellem konsultationerne.

Studiedokumentationen og forskningsdatoen vil blive opbevaret 15 år efter studiets afslutning. Efter afslutningen af ​​undersøgelsen vil vi underrette den etiske komité inden for 90 dage, og den endelige rapport vil blive udarbejdet og leveret til den etiske komité. Hvis det er nødvendigt for at afslutte undersøgelsen tidligere, giver vi den etiske komité besked inden 15 dage.

Statistiske overvejelser Studierne er akademiske, investigator-drevne pilotundersøgelser, begrænset i antal af dyre teknikker og sjældne sygdomme.