Continue subcutane hydrocortison-infusie bij de ziekte van Addison en diabetes type 1

Behandeling van de ziekte van Addison omvat vervanging van glucocorticoïden en mineralocorticoïden. Ondanks geoptimaliseerde therapie met deze steroïden lijden veel patiënten aan verminderde kwaliteit van leven en verhoogde mortaliteit. De etiologie van de voortijdige dood is gecompliceerd en kan een combinatie omvatten van een ontoereikende behandeling van een bijniercrisis, niet-naleving door de patiënt en niet-ontdekte hypoglykemie, naast een verband met verhoogde cardiovasculaire, kwaadaardige en infectieziektesterfgevallen. Het relatieve risico op overlijden voor patiënten met diabetes type 1 is 3,8 in Zweden. Het hebben van diabetes type 1 en de ziekte van Addison verhoogde het risico op overlijden aanzienlijk in vergelijking met alleen bijnierinsufficiëntie. Het risico op vroegtijdig overlijden bij patiënten met de combinatie van diabetes type 1 en de ziekte van Addison is niet uitgebreid bestudeerd en lijkt bij te dragen aan een klein deel van de verhoogde mortaliteit die wordt waargenomen bij patiënten met de ziekte van Addison.

Cortisol heeft bijzonder krachtige effecten op de bloedglucosespiegels, anders beïnvloedt de ziekte van Addison de productie van cortisol, een belangrijk contraregulerend hormoon voor hypoglykemie. Gebrek aan cortisol kan het risico op hypoglykemische episodes verhogen, terwijl overmatige vervanging hyperglykemie kan veroorzaken. Omdat vervanging van steroïden aanzienlijke insulineresistentie kan veroorzaken, is het een uitdaging om de insulinedoses aan te passen om een ​​optimale glykemische controle te behouden. Er is weinig bekend over de effecten van onfysiologische vervangingstherapie met glucocorticoïden op het glucose- en lipidenmetabolisme, maar er bestaat bezorgdheid over de metabole gevolgen op de lange termijn. De huidige vervanging van glucocorticoïden resulteert in grote fluctuaties in de cortisolspiegels, wat een directe invloed heeft op de glucosehomeostase en bijgevolg de begeleidende insulinebehandeling moeilijk beheersbaar maakt. Verschillende typen, regimes en doses glucocorticoïden worden nu gebruikt bij bijnierinsufficiëntie, maar geen enkele benadert het fysiologische ritme. Toediening van hydrocortison via een subcutane pomp is een nieuwe strategie die bij de meeste patiënten het circadiane cortisolritme herstelt.

De studie zal open-label zijn, cross-over ontworpen, met vergelijking van twee glucocorticoïdvervangingsmodaliteiten met glycemische gebeurtenissen in willekeurige volgorde binnen elke patiënt, zoals geïllustreerd in figuur.

Behandeling A is een geoptimaliseerde orale vervanging van hydrocortison (Cortef 5 mg) volgens Mah et al, en behandeling B is een continue subcutane hydrocortison-infusietherapie. De patiënten krijgen een deelnamenummer toegewezen en worden willekeurig toegewezen aan een van de twee behandelingsreeksen (A-B of B-A). Mocht tijdens het onderzoek de behoefte aan een extra dosis glucocorticoïd optreden (bijkomende ziekte, inspanning) dan moeten de patiënten om veiligheidsredenen hun eerdere glucocorticoïd en insulinetoediening toedienen. Als de insulinedosis wordt gewijzigd, moet er opnieuw worden getest door middel van zelfcontrole van de bloedglucose en het continue glucosemonitoringsysteem.

De periode van dosisaanpassingen voor insulinebehandeling tijdens beide glucocorticoïdvervangingsmodaliteiten duurt 2 weken voor elk en 6 weken beoordeling van glykemische controle door continu glucosemonitoringsysteem, gevolgd door minimaal één maand waarin de patiënten hun vorige glucocorticoïdvervanging en vorige insulinetherapie (wash-outperiode).

Patiënten zullen in groepen worden voorgelicht en dosisaanpassingen zullen worden gecoördineerd met regelmatige bezoeken aan de polikliniek/telefonisch overleg in combinatie met laboratoriumanalyses. Na de hoofdstudieperiode zullen de deelnemers een verlengingsperiode van 3 maanden aaneengesloten subcutane hydrocortison-infusiebehandeling aangeboden krijgen. Infuusmateriaal en Solu-Cortef 50 mg/ml infuus worden terugbetaald boven het studiebudget. Hydrocortison-infusie zal worden gegeven als Solu-Cortef Act-o-Vial 50mg/ml geproduceerd door Pfizer. Pomp ontworpen voor subcutane insuline-infusie kan worden gebruikt voor subcutane toediening.

glucosewaarden zijn stabiel.

Ontwenningscriteria/bijwerkingen Het staat de patiënt vrij om zich op elk moment terug te trekken. Als een patiënt na grondige voorlichting en instructies grote problemen heeft met het hanteren van de infuuspomp/apparatuur/continue glucosemonitor, zal de onderzoeker overwegen de behandeling te staken. In het belang van de patiënt kunnen de onderzoeker en de sponsor besluiten de patiënt uit het onderzoek terug te trekken. De naleving van de patiënten wordt gecontroleerd volgens het rapport van de afstandsbediening - Patiënten Diabetes Manager en continue glucosemonitor. Helaas zijn er geen methoden beschikbaar om de naleving van de orale behandeling te volgen. Als een patiënt aandoeningen ontwikkelt die voldoen aan de uitsluitingscriteria, wordt de patiënt uit het onderzoek teruggetrokken. In geval van ernstige bijwerkingen kan de patiënt uit het onderzoek worden teruggetrokken.

Elke bijwerking wordt geregistreerd en gerapporteerd aan het Noorse en Zweedse Geneesmiddelenbureau. Alle ernstige bijwerkingen worden binnen 15 dagen gemeld, en in geval van dodelijke of levensbedreigende gebeurtenissen onmiddellijk. De patiënten zullen eventuele problemen of ongemakken in het patiëntendagboek rapporteren, ook de eventuele behoefte aan extra doses glucocorticoïden zullen daar worden gedocumenteerd. Daarnaast vragen we hen bij problemen/bijwerkingen tussen de consulten door direct contact op te nemen met de studiegroep.

De onderzoeksdocumentatie en onderzoeksdatum worden 15 jaar na beëindiging van het onderzoek bewaard. Na beëindiging van het onderzoek zullen we de ethische commissie binnen 90 dagen op de hoogte stellen en het eindrapport zal worden opgesteld en bezorgd aan de ethische commissie. Als het nodig is om de studie eerder te beëindigen, zullen we de ethische commissie hiervan binnen 15 dagen op de hoogte stellen.

Statistische overwegingen De studies zijn academische, door onderzoekers aangestuurde pilotstudies, beperkt in aantal door dure technieken en zeldzame ziekten.